恶性黑色素瘤脑转移怎么治疗---关于治疗决策（原创，谢绝转载）

恶黑脑转移发生率高第三常见的脑转移肿瘤，仅次于肺癌和乳腺癌。首诊晚期患者的脑转移发生率约为20-40%。病程中超过50%会发生脑转移，尸检脑转移发生率75%，常为最先发生进展的部位。恶黑脑转移预后非常差，常出现神经功能障碍包括反应迟钝、痴呆，癫痫发作， 运动障碍等，生活质量显著降低，中位生存时间仅4-6月。而脑转移数量较多(> 3)或软脑膜受累的患者预后更差。复旦大学附属华山医院放疗科王鑫

随着精准医学发展及放疗设备的更新，脑转移的模式治疗也发生了巨大的变化。2000年前，只有单一的全脑放疗，脑转移治疗效果差强人意，直到靶向药物和免疫治疗出现，开启了脑转移治疗的新篇章，根据病灶多寡逐步实现了脑转移精细化的分层治疗。脑转移患者的OS不断延长。目前脑转移的治疗方式主要有：观察和支持治疗，激素治疗，全脑放疗，手术，放射外科治疗(包括单次SRS或分次SRT)以及全身治疗(包括化疗/靶向/免疫)。

靶向治疗

基于III期BRIM-3试验结果，维莫非尼被批准治疗BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤，奠定了靶向药物一线治疗的。我们知道维莫非尼是小分子抑制剂，可以穿透血脑屏障。因此从法国真实世界的研究数据中，也可以看到，脑转移患者和无脑转移患者的缓解率相似 62.3% vs 58%。另外BRAF突变患者接受靶向治疗后，脑转移发生率从42%下降至25%，明显降低了脑转移发生风险。因此，靶向药物的确改善了BRAF突变脑转移患者预后。特别是，如果通过双靶两药联合，可能会取得2年以上的中位生存。

既往脑转移预后评估采用的是GPA评分系统，随着靶向药物的应用，将基因突变情况整合入GPA预后评分系统，产生了新的恶黑脑转移预后评分，分层效果更加明显，特别是3.5-4分患者，预后从13.2月提升到34.1月，这从侧面体现了靶向药物的优越性

免疫治疗

既往，无BRAF基因突变的恶黑脑转移患者，无明确有效的药物治疗。随着免疫治疗如火如荼的开展，最新的研究颠覆既往认知，其实中枢神经系统内、外周都存在免疫应答。免疫细胞可以通过完整的血脑屏障，免疫治疗改善了BRAF-脑转移患者的预后，降低了颅内新发病灶风险。（下表为为免疫治疗脑转移相关临床研究数据）

放射治疗

在靶向和免疫药物如此优越的情况下，对放疗的治疗策略带来了巨大的改变，引起了诸多的争议。如，EGFR-TKI与放疗的开展时机及模式：谁先谁后？联合or单用？选择哪一种放疗方式（尤其是寡转移灶1-3个/3-5个）：WBRT？SRS？SRS+WBRT?

首先看下靶向药物。在MO25743研究中，维莫非尼颅内病灶缓解情况。初始有效率18%，疾病进展比例32%，完全缓解比例微乎其微，只有1%。绝大部分患者为部分缩小及稳定，也就是说其实绝大部分患者影像学上脑转移病灶将持续存在。而肿瘤中位体积改变仅30%，因此大多数患者病灶体积缩小并不理想。

再看下免疫治疗。通过checkmate204研究，采用双免疫治疗（o药+伊匹单抗）治疗未曾接受局部治疗的无症状脑转移。

起效时间约1.6月。初始有效率高59%，进展无效比例27%,完全缓解比例低29%。绝大部分为部分缓解及稳定，这意味着绝大部分患者影像学上脑转移病灶将持续存在。从肿瘤体积上看，中位改变57.1%，近半数体积缩小不到一半。

因此无论是靶向还是免疫药物，放疗在恶黑脑转移中占位不可或缺的地位，必须采用联合治疗的策略。

目前脑转移放射治疗手段主要有两种，一种是立体定向放射治疗SRS,；另一种是全脑放疗.两者有着很大的不同。 SRS副作用主要是放射性坏死，wbrt是认识功能障碍。针对不同的脑转移患者需要仔细考虑不同的治疗方案的风险/获益比。需要考虑两方面因素，一是患者本身因素年龄，KPS评分及伴随疾病情况二是肿瘤本身因素，包括大小，部位，颅外病变情况，病理分型，影像学表现。

对于有限个数脑转移，指南推荐SRS优先，不建议进行局部加量+全脑的联合治疗模式，因为在SRS基础上加入WBRT，虽然略微

而对于多发脑转移进行阐述最重要的一篇文献是发表于lancet上的日本多中心观察性研究，包含了1194例患者，生存曲线图显示，2-4个，5-10个转移瘤患者间生存相仿。而实际上，mms，脑膜转移发生率，治疗并发症上也无明显差异。总体积而不是肿瘤个数才是独立的预后因素。因此2018年NCCN指南中，指南指出srs和全脑放疗一样也可以用来治疗广泛转移的多发脑转移瘤。

目前。放射外科设备重多。伽马刀具有无与伦比的适形性和选择性，但是需要放置头钉固定头架，另外其最大的缺陷是受病灶大小限制，多用于3cm以下的肿瘤。射波刀只需要面罩固定，可治疗全身肿瘤，最重要的是实现了多分次照射，精确度仍可以达到亚毫米级，除了小肿瘤与伽马刀局部控制率相仿外，也可治疗稍大体积的脑转移瘤。无论是有限个数脑转移还是多发脑转移，多分次SRT技术都是一个比较好的局部治疗方式，当然如果是弥漫性转移或者脑膜转移，还是需要选择全脑放疗。

总的说来，脑转移涉及学科众多，包括神经外科，放射外科，放疗科，化疗科，影像科，病理科，姑息治疗…另外还需要考虑各种治疗方式的联合应用（应用顺序，协同作用，毒副作用），因此需要根据患者本身做出个体化治疗决策。