抗精神病药的疗效与副作用机制（上）？

抗精神病药物（antipsychotics）主要用于治疗精神分裂症和其他具有精神病性症状的精神障碍的一类药物。抗精神病药物主要通过对受体的作用，以实现其治疗目标。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。

目前临床常用的治疗精神分裂症的药物按药理作用可以分为两类：典型抗精神病药物(传统抗精神病药物) 和非典型抗精神病药(非传统抗精神病药)两种。典型抗精神病药物以氯丙嗪为代表,主要用于治疗精神分裂症、躁狂症；而目前抗精神病药物研发的焦点集中于非典型抗精神病药物上。

1、第一代抗精神病药

第一代抗精神病药（First-generationantipsychotics, FGAs），又称神经阻滞剂（neuroleptics），典型抗精神病药物，传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂。自20世纪50年代氯丙嗪的问世，传统抗精神病药在临床应用已有近70年，其疗效确凿，剂型齐全。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，治疗中可产生椎体外系副作用和催乳素水平升高。这些药物诞生于1952 年, 主要有氯丙嗪、氟哌啶醇等，极大地改善了对精神分裂症的治疗，并为许多精神药物的发现铺平了道路。这些药物通过阻断中脑-边缘-皮质DA通路D2受体, 发挥抗精神病作用。

第一代抗精神病药主要作用于脑内D2受体，为D2受体阻断药，其他药理作用还包括对α1、α2肾上腺素受体、毒蕈碱M1受体，组胺H1受体等的阻断作用。临床上治疗幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张等有明显疗效。对阴性症状及伴发抑郁症状疗效不明确。虽然其EPS发生率较新型抗精神病药高，但价格便宜，在临床仍在使用。

第一代抗精神病药物可进一步分为低、中、高效价三类。低效价类以氯丙嗪为代表，镇静作用强、抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大、锥体外系副作用小、治疗剂量较大；中效价类和高效价类分别以奋乃静和氟哌啶醇为代表，抗幻觉妄想作用突出、镇静作用较弱、对心血管和肝脏毒性小、锥体外系副作用较大、治疗剂量较小。

第一代抗精神病药物由于药物不良反应较多, 目前已是精神分裂症的二线用药。

2、第二代抗精神病药

第二代抗精神病药（second-generationantipsychotics, SGAs），又称非典型抗精神病药、非传统抗精神病药、新型抗精神病药、现代抗精神病药等。

第二代抗精神病药与传统抗精神病药相比，它们有较高的5－HT2受体阻断作用，称DA－5－HT受体拮抗剂，对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性，包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等。这类药物由于临床作用谱广、对阳性和阴性症状均有效，引发EPS比率较小或不明显，目前被美国、欧洲、世界精神卫生协会推荐为一线药物。第一代抗精神病药物及第二代抗精神病药物氯氮平作为二线药物使用。

第二代抗精神病药物在治疗剂量时，较少产生锥体外系症状，但少数药物催乳素水平升高仍明显。按药理作用分为四类：

①5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂（serptonin-dopamine antagonists，SDAs），如利培酮、齐拉西酮。

②多受体作用药（multi-acting receptor targeted agents，MARTAs），如氯氮平、奥氮平、喹硫平。

③选择性多巴胺D2/D3受体拮抗剂,如氨磺必利。

④多巴胺受体部分激动剂，如阿立哌唑。

这些药物是20世纪60年代后开发的, 通过对NE、5HT2二个系统的协同作用达到治疗精神分裂症阳性症状、阴性症状及情感症状和认知障碍的目标, 同时减少锥体外系副反应(EPS)和催乳素水平升高等不良反应, 具有一定的临床应用。代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。

图1 抗精神病药物的作用机制

图2 抗精神病药物的神经化学理论

3、作用机制

精神分裂症的症状群主要有阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状、敌对攻击症状。精神分裂症的治疗都是对症治疗，通过受体的作用达到治疗目的。不同的受体，发挥了不同的作用。

新的观点认为，精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加。DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关。原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状；继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状。DA阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断DA传递，经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状，D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用。精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进。

D2阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有效的抗精神病药无一例外地必然有D2受体阻滞的特点，中脑边缘叶D2受体拮抗可改善阳性症状，中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关，黑质-纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断: 增强DA传导,改善阴性症状和减少EPSs发生。

目前认为，几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D2受体)而具有抗精神病作用。大多数抗精神病药物与多巴胺能D2受体结合紧密。这一作用似乎既与药物的抗精神病活性有关，又与它们易导致运动障碍有关。PET研究提示，当D2受体的占有率在60%～70%时就可以获得抗精神病效果，高于此水平则锥体外系运动障碍有关。

大致地说，传统抗精神病药(尤其是吩噻嗪类)主要有4种受体阻断作用，包括多巴胺能D2受体、胆碱能M1受体、去甲肾上腺素能α1受体和组胺能H1受体。新一代抗精神病药在阻断多巴胺D2受体基础上，还通过阻断脑内5-羟色胺受体(主要是5-HT2A受体)，增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用。

抗精神病药物的药理作用广泛，除了上述阻断作用以外，还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。

（1）现将抗精神病药物几个主要受体的阻断作用的特点

①多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D2受体，脑内多巴胺能系统有四条投射通路：

中脑——边缘通路：中脑边缘和中脑皮质通路起源于腹前盖区，终止于边缘和皮质，影响认知、动机和奖励系统。近来关于在纹状体处DA释放的正电子发射断层显像（PET）研究表明，精神分裂症患者这些区域的细胞外的DA浓度较正常人群为高。有的研究者认为精神分裂症患者DA受体敏感性增高，会导致精神分裂症发病。中脑边缘（纹状体腹侧,包括伏隔核）通路多巴胺功能的增强通常认为与精神分裂症的阳性或精神病性症状（如幻觉和妄想）有关。阻断中脑——边缘通路具有抗幻觉妄想等抗精神病作用有关，典型抗精神病药物的临床效价与D2受体阻滞程度相关，主要改善精神分裂症的阳性症状。

黑质——纹状体通路：黑质纹状体通路起源于黑质，终止于纹状体，调节运动性行为、认知和感觉系统。黑质——纹状体通路与锥体外系副作用有关，阻断出现EPS，黑质纹状体通路的多巴胺受体长期阻断，可导致受体功能上调，其后果是出现迟发性运动障碍（TD）。

中脑——皮质通路：功能的减弱、多巴胺功能的低下与精神分裂症的阴性症状（情感淡漠、兴趣丧失、社会性退缩与思维贫乏）和认知损害有关。阻断中脑——皮质通路具有改善阴性症状、认知损害和抑郁症状。

下丘脑——垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关，如性功能障碍，闭经。

小结：

黑质纹状体通路——EPSs

中脑边缘通路——抗精神病作用

中脑皮质通路——多种作用（阴性症状）

结节漏斗通路——催乳素分泌

多巴胺D2 和D3 受体拮抗假说：

D3受体是多巴胺神经末梢突出前受体的一种，选择性分布于伏隔核，对多巴胺的合成及释放均起作用。研究发现，D3受体可能参与精神分裂症、药物成瘾及帕金森等精神疾病的发病。同时，D3受体拮抗剂对认知功能的改善及阴性症状的治疗可能与大脑皮质前额叶释放的乙酰胆碱有关。能够拮抗D2及D3受体的SGAs，如氨磺必利、舒必利等对患者抑郁症状及阴性症状均具有明显的改善。

多巴胺D1受体激动D2 受体拮抗双重作用与病因相匹配假说：

中枢多巴胺功能失衡病因论点表明，精神分裂症患者阳性症状的靶区位于皮质下结构。这些位置的D2受体功能亢进，导致阳性症状的发生，有D2受体拮抗作用的FGAs及SGAS对阳性症状均有较好疗效；患者PFC的D1受体的功能下降导致阴性症状，D1受体拮抗剂可明显改善学习障碍。正电子发射断层呈像技术直接验证，患者D1受体结合能力的下降与阴性症状程度呈正相关，因而， 能够有效改善大脑皮质前额叶D1受体功能的低下是SGAs有效治疗阴性症状的关键。兼备多巴胺D1受体激动D2受体拮抗双重作用的SGAs，成为新型SGAs的研究热点之一，为提高患者治疗的有效性提供了新思路。

图3 抗精神病药物的作用机制

抗精神病药物：作用机制

多巴胺受体阻断：D₂受体

图4 抗精神病药物的多巴胺通路

②5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT2A受体。5-羟色胺（5-HT）神经源于中脑被盖核和中缝核，这两个核投射到皮质、纹状体、海马和其它边缘系统区域。早期的精神分裂症病因学假说认为脑内5-HT能活动过度导致疾病。5-HT阻断剂具有潜在的抗精神病作用，5-HT2/D2受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。治疗阴性症状主要通过阻断5-HT2A受体，增加前额叶DA的释放，缓解阴性症状。

5-HT与抗精神病药：

50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关。5-HT是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关。精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进。

阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症。

对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制，使DA的释放轻度增加，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs。

5-HT2A受体的重要性：

5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点。

阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关。

阻滞5-HT2A可以减少EPSs。

致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合。

阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑。

DA和5-HT假说之间的联系：

5-HT_2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状。

5-HT_2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复。

5-HT_2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs。

5-HT_2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志。

SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT_2A来增加DA释放。

③肾上腺素能受体阻断作用：主要是阻断α₁受体。可产生镇静作用以及直立性低血压、心动过速、性功能减退、射精延迟等副作用。研究发现，α2肾上腺素受体拮抗剂对经典D₂受体拮抗剂疗效有增强作用。具有强效抗精神病活性的氯氮平的有效性被发现与其对α2肾上腺素受体的拮抗作用相关。另外，因为多巴胺及乙酰胆碱对患者的学习和记忆能力有明显提高，所以增加大脑皮质前额叶内乙酰胆碱的释放，对患者认知功能的改善有明显作用。

④胆碱能受体阻断作用：主要是阻断M₁受体。可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。

⑤组胺受体阻断作用：主要是阻断H₁受体。可产生过度镇静和体重增加的副作用。

⑥谷氨酸能效应：γ-氨基丁酸(GABA)是抑制性神经递质,相反,谷氨酸是兴奋性神经递质,促进离子流动的谷氨酸受体有3种:α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异惡唑基丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸受体和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，均引起兴奋性中毒,Ca²⁺进人细胞,激活磷脂酶C,破坏细胞骨架膜成分;激活核酸内切酶,破坏DNA,导致细胞功能失调,终致细胞死亡。谷氨酸能亢进可引起情感障碍、焦虑障碍、运动障碍、物质依赖和厌食,谷氨酸能不足可引起精神分裂症和发作性睡病,谷氨酸能过度亢进或低下都可引起认知障碍。有许多研究报告称精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸功能降低，而谷氨酸能活性的降低是由于谷氨酸受体N-甲基-d-门冬氨酸（NMDA）受体含量下降所致。另外非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环己哌啶即phencyclidine（PCP），在正常人群及精神分裂症病人中均可引起阳性症状、阴性症状及认知损害症状。抗精神病药物可阻断苯环己哌啶即phencyclidine（PCP）的某些临床作用，所以可改善阳性症状、阴性症状及认知损害症状。

⑦神经发育假说：精神分裂症患者的大脑在未达到成年期前的各个阶段发生了神经环路的病理性改变，从而导致阳性症状或阴性症状的出现。

综上所述，脑内多巴胺神经系统平衡也许与5-HT、肾上腺素和乙酰胆碱等多种神经递质的相互协调作用存在关联。多巴胺受体各亚型中，通过阻断D₂受体可以改善患者阳性症状，激动D₁受体能够治疗阴性症状，阻断D₃受体能够改善阴性症状的同时降低成瘾性。此外，药物对5-HT受体部分亚型的作用也能对治疗患者的阳性、阴性症状发挥较好的协同治疗作用。

图5 抗精神病药物受体药理学特点比较

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