肝脏切除手术的肝功能保护

我国是一个肝癌大国，世界卫生组织统计的数据显示全世界大概有55%的肝癌病人发生在中国；而每年新增的肝癌例数中有一半在我们国家^[1]。这种现象主要是归结于我国有为数众多的乙肝病毒携带者和乙肝患者，2008年4月卫生部颁布的数据表明^[2]，国人乙肝病毒携带者的数量虽比以前有明显下降，但是还是维持在7.18%的水平，也就是说在中国大概有9400~9500万的公众携带乙肝病毒。在这些乙肝携带者中将近有10%的人在一生中最终会发展到肝纤维化、肝硬化，其中一部分患者进展到肝癌。世界银行资助的一项为期10年的有关国内十大慢性疾病的调查显示^[3]，肝癌是其中占居社会经济负担和医疗负担最大的一种疾病，而乙型肝炎排名第四，如果把两者加起来，显然肝炎-肝硬化-肝癌已经成为我国医疗领域里的一个大难题。这个状态为我国相关的医务工作者带来了巨大的挑战，同时也是能够做出贡献的一个机遇。

1.肝癌的治疗和围手术期肝功能的保护的意义：

目前对肝癌治疗的首选手段还是手术（包括手术切除和肝移植），这一点已经成为业界人士的共识。世界上各大关于肝癌规范化诊治的指南，包括美国肝病研究协会（AASLD）、The National Comprehensive Cancer Network (NCCN)、欧洲肝病研究协会（EASL）以及中华人民共和国卫生部的相关权威性指南中都已经明确指出，如果肝脏的恶性肿瘤能够手术切除的话，手术切除是排在第一位的选择^[4]。然而，问题是大部分的肝癌患者都同时伴有不同程度的肝脏功能损害，其中包括急、慢性肝炎、肝纤维化和程度不一的肝硬化，这使得手术存在明确风险，而切除与否的判断也不仅仅局限在肿瘤的可切除性，还包括了肝脏的功能，尤其是术后的剩余肝功能是否能承受这种肝脏切除手术。肝脏外科医生，有别于胃肠外科等其它任何专业的外科医生，是惟一一个必须在一个业已受到损害的脏器上切除肿瘤的医生。

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DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2012.39.000

作者单位：100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肝脏外科

通信作者：毛一雷，Email: yileimao@126.com

国内的临床肝胆外科医生习惯于尤其重视手术的操作和手术的技巧，其实这对手术的成败和效果是重要的，也并不夸张。目前国内大的肝胆外科中心的肝脏手术技巧在世界上应该是排在前列的。从美国AASLD所公布的数字来看，肝癌患者在西方国家接受手术切除的比例为5%，而在东北亚国家里，这一比例却是在40%，这个切除率的区别从一个方面反应了我国的肝癌切除手术的范围和技巧，至少毫不逊色于美国等西方国家。但是坦率地说，我国的外科医生，尤其是基层医生对于围手术期肝功能保护的重视程度尚有欠缺，也存在明显的改进余地。这种现象常常使得我们的肝切除手术后有效而顺利的恢复受到阻碍，有时良好的手术技巧却不能在术后顺利康复中得到应有的体现。因此，围手术期肝脏功能的评估和保护成为一个至关重要的课题。

2.肝癌手术围手术期肝功能保护的常规措施:

准确和合理的肝脏功能评估有可能决定了手术的安全性和预后；而术前、术中、尤其是手术后有效的肝脏功能保护，常常是挽救患者生命、增强手术治疗效果的一个至关重要的措施。

肝胆外科医生首先需要关注或重视围手术期肝癌患者肝功能的保护。这种保护大体上体现在手术前就开始对于肝硬化患者进行全面的保肝治疗，给予必要的充分的能量支持，蛋白补充，使得病人更加能够耐受手术创伤；手术中精细的操作，尽量避免不必要的肝组织的损伤、尽量保留剩余肝完整的血供，尽量减少术中无谓的过多的出血，缩短或者取消手术中肝脏血流的阻断，这些做法本身就是一种非常重要但是却容易被忽视的肝功能保护的手段之一；手术后的剩余肝功能保护是一个显而易见的重要过程，这牵涉到一个更加广泛的领域，其中包括了合理和精确计算的术后液体治疗、现有保肝药物的应用、重大肝脏手术后剩余肝过度炎症反应的控制等；对于边缘性肝功能手术患者，实际上药物性肝功能保护措施的效果是相当局限的。术前缺乏准确的估价，术中过失的操作常常使术后的保肝措施无法挽回受损的肝功能，在术后肝功能进行性衰竭时，也可以考虑应用人工肝来进行支持，但是目前看其效果也并不令人满意。手术后爆发性肝功能衰竭（FLF）一当发生，死亡率将会超过90%。

3.对抗过度炎症反应在术后肝功能保护中的作用:

炎症反应是人类在漫长的进化过程中主动选择的一套精细而复杂的防御功能，它同全身的免疫功能有着同源的千丝万缕的联系，缺乏合理的炎症反应过程会使我们对疾病和各种细菌、微生物的侵蚀失去防御和抵抗能力，我们这一支人类之所以能够经过反复淘汰、筛选幸存到今天，这套精巧的炎症反应过程起到了绝对关键的作用。在近十几年的研究中，大家更加注重的是过度的炎症反应对机体带来的损害，年轻的外科医生和研究工作者往往提到“炎症反应”这4个字就立即会产生一种“负面”的印象，好像所有促炎症反应的细胞因子如IL-6、TNF-a等都是“有害”的，实际上这种反应是偏颇的，我们需要的是在疾病状态下对炎症反应的一种合理调控^[5]。

但是在某些严重创伤和重度疾病的情况下，身体内的炎症级联反应被过度动员，大量的炎症因子、细胞因子释放，确实能够给机体带来严重的损害，有时甚至引起致命的后果，这在很多ICU患者中显示的最为明确。在外科创伤或重大手术的病人中，这种过度的炎症反应如果不得以及时的控制常常会造成严重的并发症，甚至付出生命的代价，因此适当地有技巧地调节过度的炎症反应是至关重要的。

对于肝脏切除手术来说，这种过度的炎症反应是否同时存在于术后有肝病基础的剩余肝中呢？这个问题在数年以前还并不是非常清楚。北京协和医院肝脏外科开展了相关方面的研究。研究组首先在一个动物实验中应用了90%肝脏切除的致死性的模型^[6]，在这个模型中所有大鼠不经治疗均在术后24 h内死亡，因为所剩的10%的肝脏不能负担起手术后的恢复。我们尝试应用了一种他丁类药物（Atovastatin）来部分抑制剩余肝脏的炎症，结果它能显著延长实验室动物的生存时间至72 h，但是最后结果还是100%死亡；然后我们选用了一个炎症通道的完全阻滞剂AG490，它能阻断细胞因子信号传递通路中的JAK2激酶的磷酸化，从而阻断信号蛋白STAT的磷酸化程度，明确抑制炎症因子释放。应用AG490后，不但实验动物的生存时间延长了，而且其中的1/4能长期存活。实际上这个结果使我们感到有些惊讶，因为仅仅是阻断手术后剩余肝脏内的过度炎症反应就能起到如此大的正面作用。接下去的研究显示AG490明确保护了有限剩余肝的肝功能，使得剩余肝能足以支撑到有效肝细胞增生的出现；而这个作用确实是通过减低JAK2和STAT3的磷酸化、阻止促炎细胞因子分泌、增加抗炎细胞因子分泌而产生的^[7]。这个结果我们在美国AASLD大会上向国际公布了^[8]。有了这个理论基础和发现，我们开始尝试把这种对抗剩余肝过度炎症反应的研究结果应用于临床，设计了一个前瞻、随机、对照临床研究，在研究中应用了一个兼性的抗炎药物（乌司他丁）^[9]，分别在手术当时和术后3 d静脉注射，结果明显降低了患者术后的肝脏酶和胆红素的水平，有效的调节了体内的细胞因子水平和释放时间，并且影响患者抗氧化反应，临床最终结果显示，住院时间和住院相关费用都显著降低^[10]。有意思的是，这种在患者中对抗剩余肝脏过度炎症反应的作用主要体现在较大范围（三段或半肝以上）的肝脏切除中，这可能表明在小范围的肝脏切除患者中，剩余肝脏的过度炎症反应也有发生，但是它们对手术后总体的负面影响可能并不十分显著；而大范围的肝脏切除剩余肝的过度炎症反应会明显影响患者术后的恢复，甚至是致命的。因此，我们对于重大肝切除手术患者，除了常规的肝功能保护措施以外，还推荐在手术后短时间内应用抗炎症的制剂来进一步保护肝功能，充分改善患者的预后。

总之，肝胆外科医生应该远远超出一个“手术匠”的层面，更加注重并且细致的洞察疾病和患者的机制和情况，重视对于有肝脏基础疾病的患者术前、术中和术后的肝脏功能的保护，不断提出新的思路，开发新的方法，才能配合良好的手术技巧，达到最好的手术效果。

参考文献

[1] Shariff MI, Cox IJ, Gomaa AI, et al.Hepatocellular carcinoma: current trendsin worldwide epidemiology, risk factors,diagnosis and therapeutics. Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2009,3:353-367.

[2] Global Cancer Facts Figures,2007:18. http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents/document/globalfactsandfigures2007rev2p.pdf.

[3] Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B inChina. Chin Med J ,2009,122:3-4.

[4] http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201110/53153.htm

[5] 毛一雷.多器官功能障碍综合征和SIRS. 中国实用外科杂志，2006,26：921-923.

[6] 毛一雷，于卓，桑新亭，等.极限肝切除术后延长大鼠生存时间的研究，中华普通外科杂志，2004,19:301-303.

[7] 毛一雷，于卓，卢欣，等. AG490提高极限肝切除术后大鼠存活率的机制. 中国医学科学院学报，2005,27:73-76.

[8] Mao Y, Yu Z, Lu X, et al. Survival after 90% hepatectomy in rat: blocking Jak-Stat or p21-ras signaling. Hepatology, 2004,40 Suppl : 175.

[9] 卢欣，毛一雷，桑新亭，等.乌司他汀对肝脏手术后炎症介质释放的影响. 中华普通外科杂志，2006,21：496-449.

[10] Huayu Yang, Yilei Mao, Xin Lu, et al. The effects of urinary trypsin inhibitor on liver function and inflammatory factors in patients undergoinghepatectomy: a prospective, randomized, controlled clinical study. Am J Surg, 2011, 202:151-157.

(收稿日期：2012-10-09)

（中华医学杂志 本文编辑：秦学军）