牛奶蛋白过敏症

牛奶蛋白过敏国内外指南解读:婴幼儿牛奶蛋白过敏国内外指南解读

——更好地识别、诊断和治疗

食物过敏在世界范围内已受到广泛关注。自2010年以来，世界上很多学术团体发布了关于食物过敏，特别是牛奶蛋白过敏（cow's milk proteinallergy，CMPA）的指南、共识或建议。如2010年世界过敏组织（WAO）发布的《牛奶蛋白过敏诊断和理论依据》，2012 年8月欧洲儿科肠胃病学、肝病和营养学会（ESPGHAN）发布的《婴幼儿和儿童牛奶蛋白过敏的诊断方法和治疗原则》，中华医学会2013 年发布的《中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议》和2017年发布的《食物过敏相关消化道疾病诊断与管理专家共识》，2017年英国牵头发布的《international MAPMilk Allergy in Primary Care guideline》（以下简称《iMAP指南》）。这些指南、共识或建议为食物过敏，特别是CMPA的诊治提供了证据性指导，而且为临床医师，特别是基层医务工作者提供了切实可行的临床诊治方案。本文就上述指南性文献，特别是《iMAP指南》进行解读。

一、流行病学

近年来，食物过敏（foodhypersensitivity/allergy，FH/FA）的发病率呈逐年上升趋势，成为研究关注热点。中国重庆的2项横断面研究，评估1999年至2009年食物过敏的发生率，结果显示食物过敏的发生率从3.5%增加到7.7%；美国1997—2007年10年间18岁以下人群FH患病率上升了18.0%。婴幼儿食物过敏中，牛奶和鸡蛋过敏最为常见。牛奶蛋白是普通婴幼儿配方最常用的蛋白质来源。CMPA是指机体对牛奶蛋白产生的由免疫机制介导的不良反应，可由IgE介导、非IgE介导或两者混合介导。Venter等报道，全球CMPA发生率为2.5%～3.0%。中国重庆、珠海、杭州3个城市的儿童保健机构的多中心大样本研究调查数据显示中国婴幼儿CMPA患病率约为0.83%～3.50%。二、2017年《iMAP指南》关于CMPA的诊治

1.《iMAP指南》制定的必要性 《iMAP指南》的前身是英国的《MAP指南》，自2013年发布以来，在世界各地被频繁引用和使用，应用《MAP》可以在初级卫生诊疗机构中早期诊断CMPA，而不需要转诊上级诊疗机构。《MAP指南》2013年发布以后，2014年英国过敏及临床免疫学学会（BSACI）发表了CMPA的专业指南，2015年NICE发表了《初级卫生保健机构CMPA儿童诊治》临床概要，2016年发表了食物过敏质量标准，但目前仍无国际性的CMPA指南。针对从诊断到临床管理的全过程，一项英国研究调查了初级保健机构相关的超过400名全科医师和300位CMPA患儿家长，该研究提示，为了让医务人员更好地识别和管理CMPA，需要建立一个理想的路径，即有针对医师的加强现有指南的教育，根据现有指南开发出一套简便工具（如流程图）；同时，又为家长提供一个简便工具，以满足他们记录“可能症状”的需求。因此，在结合《MAP指南》优势的基础上，《iMAP指南》应运而生。《iMAP指南》特别针对世界各地的初级卫生保健人员、首诊医师，以简单的流程图形式阐述诊治过程，概述CMPA的不同表现，重点介绍最常见的轻中度非IgE介导的CMPA的临床管理，适用于英国及世界各地，同时还提供其他供家庭和初级卫生保健人员使用的实用工具。

2.识别CMPA——询问过敏病史仍是诊断CMPA的基石

询问过敏病史仍是诊断CMPA的基础，《iMAP指南》特别强调过敏病史的询问。首先是家族史，即父母或兄弟姐妹是否有特应性疾病史（如特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎或食物过敏），有家族史的婴幼儿更倾向于诊断CMPA。其次是牛奶蛋白来源及摄取的量，如果过敏婴幼儿是纯母乳喂养，则牛奶蛋白主要来自母亲饮食，经母乳影响患儿（临床过敏风险低）；如果婴幼儿是配方奶喂养或混合喂养，则牛奶蛋白被直接喂养给患儿，这是最常见的情况，特别是在没有遵守WHO准则坚持纯母乳喂养6个月的情况下。第三是过敏症状，包括：①首次发病年龄，不同年龄对食物过敏源的易感性是不同的，比如1岁以内婴儿如果发生食物过敏，则倾向于CMPA的发生率更高；②摄入后出现症状的时间，IgE介导的CMPA通常在数分钟内出现症状，但也可长达2小时，非IgE介导的CMPA通常≥2小时或甚至数天后才出现症状；③持续时间、严重程度和复发频率；④反复暴露的再现性，类似于食物激发试验，如果接触牛奶蛋白后症状出现，回避后症状消失，再次接触症状又出现，则很可能是CMPA。

根据接触后出现症状的时间不同，CMPA分为IgE介导和非IgE介导，而根据临床表现可分为轻中度和重度CMPA。IgE介导的轻中度CMPA，大多数在摄入后几分钟内发作，主要见配方喂养或混合喂养时；而非IgE介导的轻中度CMPA，大多数在摄入后2～72小时发作，配方喂养、纯母乳喂养或混合喂养均可见。从症状上来看，非IgE介导的轻中度CMPA更倾向于出现胃肠道症状，最常见的是易激惹，也就是肠痉挛；另外还有呕吐、腹泻等；皮肤症状包括瘙痒、红斑，非特异性皮疹，明显特应性湿疹等。IgE介导的CMPA皮肤症状更为突出，表现为急性瘙痒、红斑、荨麻疹、血管性水肿、急性弥漫性特应性湿疹；胃肠道症状包括呕吐、腹泻、腹痛/肠痉挛；呼吸道症状为急性鼻炎和/或结膜炎，而非IgE介导的CMPA在1岁以内很少出现呼吸道症状。3.CMPA的诊断和治疗

（1）《iMAP指南》侧重于轻中度非IgE介导CMPA的诊断和治疗，强调以下两点：①对占大多数的疑似轻、中度CMPA婴幼儿，仍继续推荐深度水解蛋白配方（eHF）作为初始治疗的替代配方，但也有国家对所有疑似CMPA婴幼儿选择氨基酸配方（aminoacidformula，AAF）作为初始诊断CMPA的替代配方奶（例如，中国）。但是一经诊断为CMPA，能适应eHF的，最好转为eHF替代。②因考虑母亲饮食导致母乳喂养的婴幼儿产生反应，建议母亲首先回避牛奶。《iMAP指南》首次提到如果母亲需要替代配方时，eHF或AAF均可选择。

（2）实验室检查是IgE介导CMPA的辅助诊断方法，如果临床病史提示为IgE介导的CMPA，则推荐进一步实验室检查，皮肤点刺试验（SPT）或血清特异性IgE抗体（sIgE）测定。需要注意的是，SPT或sIgE阳性只能显示对食物过敏原敏感，有助于确定IgE介导的食物过敏原，但不能作为确诊过敏的依据。SPT阴性可基本排除IgE介导的CMPA；阳性则需排除假阳性以及致敏状态。当病史和过敏测试结果不足以支持确诊CMPA时，需进行食物激发试验。食物激发试验必须在具有相关培训和技能的医疗机构中，在严密监测下进行。CMPA的最终诊断依据临床病史和临床医师的判断，SPT和sIgE测定有助于对IgE介导CMPA的诊断，但对非IgE介导的CMPA不具诊断价值。三、推荐eHF可作为轻中度CMPA婴幼儿的首选诊断和治疗配方

WAO、ESPGHAN关于CMPA的其他配方建议：①部分水解配方（PHF）可能仍含有免疫反应性表位，不适合治疗CMPA；②由于＞90%的CMPA婴幼儿存在交叉过敏，因此不建议使用羊奶配方；③由于30%～50%的CMPA婴幼儿发生与大豆的交叉过敏，因此不建议使用大豆配方。CMPA是婴幼儿最常见的食物过敏之一，不同严重程度CMPA的临床管理方案不同。包括《iMAP指南》在内的多个国际国内临床指南、共识或建议推荐eHF作为轻-中度CMPA的膳食管理方案，重度CMPA及多种食物过敏等情况需要使用AAF。实验室检测主要应用于对IgE介导CMPA的辅助诊断。