关于卵巢癌的靶向药物你应该知道哪些？

关于卵巢癌的靶向药物你应该知道哪些？天津医科大学肿瘤医院妇科肿瘤科刘文欣

（一）什么是靶向药物？

所谓靶向药物，肯定要有靶点啊！对癌症来说，靶点就是癌细胞里特定的分子结构。没有靶点多贵的药物也木有用啊！因为根本找不着目标好不好。

而有了靶点，药物就能瞄准特定的病变部位，像箭一样杀奔癌细胞，并在目标部位蓄积或释放有效成分。药物在病灶局部形成相对较高的浓度，在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织和细胞的伤害，这也是靶向药的优势所在。（与之对比的就是化疗药物，采用火烧连营、大水漫灌的方式杀伤细胞，起治疗作用的同时副作用也是比较大的）

（二）卵巢癌靶向药物有哪些分类？

根据靶点不同，卵巢癌靶向药物大体分三类：

1.抗血管生成类

此类药物靶点是VEGF(血管内皮生长因子），代表药物贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼、仑伐替尼等。

敲黑板，此类抗血管药物靶点很广泛，谁都管用，通常不需要做基因检测。

2.PARP抑制剂

中国已经上市的有尼拉帕利和奥拉帕利、氟唑帕利三种PARP抑制剂。

PAPR的全名是聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase），没有多少人能记住这个名字，但是大家需要知道它是干什么的：PARP正常的功能也是DNA修复，就像是一个修理工。PARP除了修理损坏的正常细胞，也修复坏了的癌细胞，这就不厚道了。

抑制了PARP就能杀死癌细胞吗？不一定，还需要队友支持。抑制PARP通路，正常细胞因有BRCA等通路，还可以顺利修复DNA损伤。但同时存在BRCA突变或其他同源重组缺陷（hamologous recombination deficiency HRD）的癌细胞，在PARP抑制剂作用后无法自主修复DNA损伤，最终凋亡。这就是PARP抑制剂的作用原理。

所以，请记住PARP抑制剂的队友：BRCA基因突变或者HRD阳性，团结起来力量大！用药前做一定要做基因检测！

3.免疫检查点抑制剂

靶向PD-1或PDL-1或CTLA-4的药物，代表药物派姆单抗(Pembrolizumab,Keytruda,K药),纳武单抗（Nivolumab,Opdivo,O药），以及国产的卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗，信迪利单抗等一堆。

此类药物让肿瘤免疫系统重新识别杀伤肿瘤，在肺癌、食管癌和血液性肿瘤中效果不错，但在卵巢癌中单药效果有限，所以不做详述。

记住，此药绝非神药，可能导致严重免疫问题，有致死可能！即便做了基因检测，卵巢癌非适应症，效果难说，用药一定要谨慎再谨慎！

（三）患了卵巢癌想用靶向药，必须做基因检测吗？

1.BRCA基因和HRD

BRCA基因是一种抑制癌变的基因，一旦发生突变就会失去抑癌功能。要科普BRCA基因，还得先请出好莱坞影星安吉丽娜·茱莉。她因为携带BRCA基因突变，此生之中有高达80%的可能性会得乳腺癌。这可不是杞人忧天，她妈妈就是乳腺癌去世的！经过认真考虑，安吉丽娜决定进行双侧乳腺切除手术，来预防乳腺癌。不仅如此，在乳腺切除两年后，她又选择预防性切除双侧卵巢和输卵管，因为BRCA基因突变还意味着她有50%-70%的可能会得卵巢癌。

但是，上天关上一道门，也会给你打开一扇窗！因为有BRCA突变，这些患者反而获得了更好的治疗机会，就是PARP抑制剂。从基因检测结果来看：BRCA1/2突变占高级别浆液性卵巢癌的比例约为20-25%，针对这部分患者应用PARP抑制剂效果最佳。

不过这个BRCA突变还有个小小的区别要了解一下：BRCA基因突变有胚系突变（gBRCA）也有体系突变（tBRCA）。胚系突变就是可以遗传的BRCA突变,；体系突变就是不遗传的BRCA突变。如果患者朋友们检测出自己存在胚系突变，就有一定的必要让家人也检测一下是否存在BRCA突变了。

在很长一段时间里，大家只知道铂敏感和BRCA基因突变的患者用PARP抑制剂可以有好的效果。但是其实，存在HRD（同源重组修复缺陷）的患者也可以用PARP抑制剂进行维持治疗。因为实际上，PARP抑制剂就是靠BRCA基因突变引起的HRD杀伤肿瘤细胞。能引起HRD的，可不止BRCA突变基因这一种，目前被人们检测出来有多达数十种的基因和HRD有关，HRD阳性的患者对铂类药物和PARP抑制剂也会比较敏感。

2.什么样的卵巢癌患者需要做基因检测？

所有上皮性卵巢癌患者均应进行BRCA基因检测。

具有明显家族遗传史的患者应进行BRCA基因检测。

2019NCCN指南中，推荐了所有复发或未控的患者在开始治疗前进行基因检测。检测包括：BRCA1/2、同源重组修复缺陷（HRD）有关基因、和微卫星不稳定性（MSI）相关基因（微卫星不稳定性和免疫治疗的疗效有关）。

3.做基因检测用血还是用组织呢？

最好都用。

用血做基因检测的优势在于血液随时随地可取，劣势在于放化疗等会导致血液里的循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）含量偏低，影响到体系BRCA突变的检测结果，容易漏掉一部分BRCA突变。

用组织做的劣势是需要在术中或用穿刺活检的方法取得肿瘤组织，时间最好在一年以内。另外组织检测也需要患者抽一管血作为对照使用。

（四）PARP抑制剂与卵巢癌的维持治疗

1.维持治疗

晚期卵巢癌的治疗是以手术为主的综合治疗。标准一线治疗首先需要进行高难度的减瘤手术，尽可能将肿瘤切除干净，之后在术后接受6-8疗程的化疗。卵巢癌的维持治疗指在完成最大限度的减瘤手术和标准化疗周期数，肿瘤得到最大程度缓解后，再延长治疗，是患者保持获益的治疗方式。

靶向药物不能替代手术和化疗！

2.卵巢癌维持治疗开启了PARP时代新模式

经过系统规范的手术联合化疗治疗，仍有25%左右的早期卵巢癌患者出现复发，晚期患者的复发率高达70%。卵巢癌一旦复发便难以治愈，只能通过更换化疗方案和药物延长患者的生存期，随着药物的逐渐耐药，治疗的选择也越来越难，十年来卵巢癌的五年生存率徘徊在38%左右，始终没有显著提高。但是近年来靶向药物，特别是PARP抑制剂的出现打破了卵巢癌治疗无进展的僵局，给卵巢癌的治疗带来了新曙光。

最先出现用于卵巢癌维持治疗的药物是血管类靶向药物，使用贝伐单抗和阿帕替尼是可以延长PFS（无疾病进展期），时间大约是几个月不到半年的时间（GOG-218等）。

关于卵巢癌PARP抑制剂维持治疗的临床研究结果，是近两年来美国和欧洲肿瘤年会当仁不让的明星，临床试验结果纷繁复杂，对非专业人士来说不做过多描述，感兴趣者可自己上网搜索相关内容。比如关于初治卵巢癌的Solo-1,PRIMA,PAOLA-1等，关于铂敏感复发的Solo-2,NOVA,study19,ARIRL-3等。。。。。。

为什么要重视PARP抑制剂维持治疗呢？看疗效。

以初治卵巢癌一线维持治疗来说，对铂敏感且BRCA基因突变的人群，PARP抑制剂较安慰剂组能够至少延长新诊断晚期卵巢癌患者的无进展生存期达3年之久，可以降低约70%的疾病风险（奥拉帕利，尼拉帕利），惊不惊喜意不意外？对没有BRCA突变的患者来说，PARP抑制剂（尼拉帕利）也能延长复发时间。

对铂敏感复发的患者来说，与对照组相比，BRCA基因突变的人群使用奥拉帕利和尼拉帕利也能再次延长复发的时间间隔，大约一年多的时间。

3.总结一下，PARP抑制剂维持治疗适合什么样的人群呢？

1)卵巢癌初治患者，gBRCA突变（胚系突变）或sBRCA（体系突变），HRD阳性

2)铂类敏感复发的卵巢癌患者，即使未检测出BRCA突变或HRD阳性者，也可以从PARP抑制剂维持治疗中获益。

3.维持治疗的时机是什么呢？

1）初次减瘤手术/中间细胞减灭术后化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解(PR)者；

2）复发卵巢癌在二次/三次化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解(PR)者；

维持治疗应在以上化疗结束后8-12周内开始。

目前研究成果来看，一线维持的效果要好于复发用药，早用早受益。

4.PARP抑制剂是否医保报销？

奥拉帕利和尼拉帕利已纳入国家医保谈判药品目录，为乙类医保药品，医保报销适应症为携带胚系或体系BRAC突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗（奥拉帕利）； 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗（奥拉帕利、尼拉帕利）。

（五）常用靶向药副作用处理

1.奥拉帕利不良反应解决方案

【贫血】患者可以服用一些补血药（如健得生血宝合剂、生血宁片），或者是口服铁剂（如叶酸、维生素B12）等。

如果病人贫血症状达到严重级别，则有可能需要进行输血支持，并且减少利普卓（奥拉帕利片）的服用剂量或者作停药处理。

同时，患者在日常的饮食当中，应该多吃吃肉、蛋、鱼等食物。

建议患者在服用的前三个月每一周做一次血常规检查，更好的预防贫血发生。

【恶心呕吐】严重患者可以服用药物「吗丁啉」。并且在日常饮食中，建议病人食用容易消化的淀粉类食物，少吃油腻和不易消化的食物，并进行少食多餐和多喝水。

【疲劳】轻度疲劳的病人应该多休息多喝水、亦可通过低氧耗运动等方法进行调节。重度疲劳的病人应该进行对症处理或者调整服用利普卓（奥拉帕利片）的剂量。

2.尼拉帕利的不良反应处理

【高血压】治疗期间应监控高血压，如果高血压出现不能控制，则可以考虑中断尼拉帕利治疗。

【恶心呕吐】出现恶心、呕吐等症状，患者的日常饮食以清淡易消化食物为主，少量多餐，忌辛辣，生冷的食物，少吃甜食和油腻的食物。

【皮疹】服用尼拉帕利出现皮疹，患者可以局部或全身应涂抹止痒药物或减量来缓解皮疹。

【血小板减少症】应定期监测患者血小板水平，一旦出现血小板降低，应立即采取干预措施，必要时需输注成分血。

3.阿帕替尼不良反应处理

【骨髓抑制】白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少。予以升白细胞（瑞白、吉粒芬）及血小板（白介素-11、特比澳）治疗后均可恢复。

【高血压】阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。如果发生高血压危象，建议停用阿帕替尼。

【腹泻】如发生轻、中度腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生严重腹泻建议暂停用药，等症状恢复后，可继续用药。

【出血】对于具有高出血风险的患者，应该慎用阿帕替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用阿帕替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。

【蛋白尿】大多数患者无症状，阿帕替尼治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++～+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2g的患者应暂停阿帕替尼使用。

【手足综合征】是服用阿帕替尼后最常见的皮肤不良反应， 通常为轻中度手或足的麻木、感觉迟钝、不影响正常活动一般无需特殊处理。如果出现重度手足综合征影响正常生活，建议停药。

总结：靶向药物的维持治疗开启了卵巢癌治疗的新模式，卵巢癌正式进入慢病时代。目前药物的适应症还在不断拓展，新的药物在研发，药物的联合应用也在研究中。对晚期卵巢癌患者来说，时间就是希望！