并不罕见的罕见病——T-大颗粒淋巴细胞白血病（写于世界罕见病日前夕）

发表者：王文生人已读

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性（恶性）疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陆续有所报道。根据细胞来源分为T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)、侵袭性NK细胞白血病(ANKL)和慢性NK细胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。

其中T-大颗粒淋巴细胞白血病占所有大颗粒淋巴细胞白血病的85％。在北美占慢性淋巴增殖性疾病的2~5%，在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病中的接近6% 。荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人。平均发病年龄为60岁(4～88岁)，只有10 % 的患者年龄低于40 岁; 儿童罕见，男女比例为1：1。由于该病起病非常隐匿，疾病进展又非常缓慢，很多临床医生甚至血液科医生对其认识不足，患者往往经历多年而未得到正确诊断，因此可能存在大量未被及时确诊的患者。

T-大颗粒淋巴细胞白血病的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎（25%）和其他血液病。除了易合并类风湿关节炎外，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病还容易合并其他自身免疫性疾病如干燥综合征、自身免疫性血细胞减少（溶血性贫血、纯红再障、免疫性血小板减少）。T-大颗粒淋巴细胞白血病伴发类风湿关节炎时，其与类风湿关节炎发生的次序变化较大，可先于类风湿关节炎诊断前数年即诊断，亦可与类风湿关节炎同时诊断。T-大颗粒淋巴细胞白血病还可合并其他淋巴系或髓系克隆性（恶性）血液病包括慢性淋巴细胞性白血病、滤泡淋巴瘤、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。已经报道了一些骨髓增生异常综合征（MDS）病例与其合并，其中一些病例伴有5q-。

T-大颗粒淋巴细胞白血病病因和发病机制尚不清楚。可能的发病机制是抗原的慢性刺激导致细胞毒T细胞的增殖同时伴有凋亡障碍。T-大颗粒淋巴细胞白血病细胞起源于成熟的胸腺后T细胞，具有抗原活化T细胞的所有特征，其增殖后可以发挥类似于细胞毒T细胞的功能即分泌穿孔素和颗粒酶导致“靶细胞”的溶解，如果“攻击”正常血细胞，就可以导致正常血细胞的减少。

文献报道T-大颗粒淋巴细胞白血病的大多数患者的症状与中性粒细胞减少有关， 20 ~40%的患者因反复发生的细菌感染而发热。感染部位包括皮肤、口咽部及肛周等，也可能发生严重败血症或肺炎。大约1/3患者完全没有症状，因常规血检发现血细胞减少，进而诊断T-大颗粒淋巴细胞白血病。T-大颗粒淋巴细胞白血病是一种慢性疾病，通常随着时间的推移，血细胞计数会逐渐下降。大多数病例至少有一系血细胞减少。20~30%的患者可以出现发热、盗汗、体重减轻等症状。20~50%的患者有轻中度脾肿大，接近20%的患者存在肝肿大。

国内学者认为我国T-大颗粒淋巴细胞白血病患者贫血相关症状表现突出，如天津血研所27例资料，77．8％出现贫血（67%纯红再障），无一例出现类风湿性关节炎或干燥综合征，他们进一步总结我国T-大颗粒淋巴细胞白血病具有以下特征：（1）发病年龄相对较小（2）脾脏肿大更为多见（3）中性粒细胞减少／缺乏少（4）未有合并类风湿性关节炎和干燥综合征者（5）合并“纯红再障”明显多（6）免疫抑制治疗疗效更好，完全血液学反应者占大多数（7）容易复发，需较长时间的免疫抑制治疗以维持疗效。

T-大颗粒淋巴细胞白血病诊断的关键在于确定增殖的T细胞是否为克隆性（恶性），T细胞受体基因重排是最佳克隆性标志，但仍存在如操作过程复杂、特异性不够好等问题，我们医院从十余年前即开始应用TCRVβ24个家族的单克隆抗体检测T细胞（恶性）克隆，其原理是正常人体T细胞群是表达不同的Vβ家族亚型的混合细胞群，而T细胞恶性肿瘤只出现一个高度限制性Vβ表达的细胞克隆。近两年我院针对因血细胞减少而疑诊T-大颗粒淋巴细胞白血病的120例患者进行TCRVβ的检测结果显示：伴中性粒细胞减少的患者43人，其中31人（72.1%）检出淋巴细胞异常，有异常的31人中17/31(54.8%)为克隆性abT细胞；伴任一血细胞减少的患者77人，其中51人(66.2%)检出淋巴细胞异常，有异常的51人中29/51(56.9%)为克隆性abT细胞；伴单纯贫血的患者16人，其中11人(68.8%)检出淋巴细胞异常，有异常的11人中8/11(72.7%)为克隆性abT细胞；伴单纯血小板减少的患者8人，其中5人(62.5%)检出淋巴细胞异常，有异常的5人中3/5(60%)为克隆性abT细胞。可见伴中性粒细胞减少/血小板减少的T-大颗粒淋巴细胞白血病并不少见，因此，对原因不明的血细胞减少患者，特别是中性粒细胞减少者需注意排查T-大颗粒淋巴细胞白血病，TCRvβ检测简便易行，值得推广。

T-大颗粒淋巴细胞白血病进展缓慢，生存期超过10年，除进行异基因造血干细胞移植（因移植相关死亡风险而极少采用）外无治愈手段。因此治疗目标是缓解症状，减少与“中性粒细胞减少”有关的感染等合并症，针对新诊断的无症状患者，建议观察而不是立即治疗（大约70％的患者最终需要治疗）。而对于有症状患者，需要积极治疗。T-大颗粒淋巴细胞白血病的治疗指证是：（1）中性粒细胞缺乏症（2）中性粒细胞减少症（<1000 /μL）伴反复感染（3）有症状或依赖输血的贫血（4）严重血小板减少症（<50,000 /μL）（5）需要治疗的相关自身免疫性疾病如类风湿关节炎。对于需要治疗患者尚未建立相关共识和指南，大多数患者接受免疫抑制剂（氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢素）治疗。对于难治复发者，可以考虑以嘌呤类似物为主的全身化疗。靶向治疗如JAK-STAT抑制剂有望得到更广泛应用。