结直肠癌腹膜后淋巴结转移的治疗

因为近期有病人咨询我腹膜后淋巴结转移的问题，目前我对这种疾病的外科经验仅仅10例左右，但是也有病例获得了长期生存的效果。因此，将我四年前发表在专业杂志方面的文章贴一下。

初诊时结直肠癌腹膜后淋巴结转移的病例相对 较少，但结直肠癌行治愈性手术切除后，约 21% 的 患者会出现局部/区域复发，其中约 10% 会出现腹 膜后淋巴结转移，但是仅 1% ～ 2% 为腹膜后的寡转 移，而其他病例常合并其他部位的远处转移［1］。 AJCC2010 版分期［2］认为仅髂内血管旁淋巴结属于 直肠癌的区域淋巴结，而髂外、腹膜后及闭孔淋巴结 均属于远处转移，NCCN 指南对可切除的肝肺转移 主张积极手术切除，而腹膜后淋巴结转移未单独列 出，则按其他远处转移处理，仅考虑化疗及靶向 治疗。 结直肠癌多学科联合诊疗提高晚期患者的生存 期，其中手术切除起不可替代的作用，合并肝或肺转 移灶的 Ｒ0 切 除 可 以 使 5 年 生 存 率 达 到 30% ～ 50% ，肿瘤减灭达到 CC0 的腹膜转移患者 5 年生存 率为 11% ～ 32%［3-4］; 一些研究认为腹膜后淋巴结 转移患者预后明显较合并区域淋巴结转移差，但是 通过积极的局部治疗如手术治疗或放化疗，仍然可 以获得治愈的机会，与可切除性肝转移相同［1］。当 腹膜后淋巴结侵犯大血管时，完整的肿瘤切除存在 困难，有时达到 Ｒ0 切除常常需要行血管切除和重 建，存在较大的手术风险，这也是目前手术治疗存在 争议的原因之一。那么腹膜后淋巴结转移的手术切 除是否能够获得长期生存? 本文就腹膜后淋巴结转 移的定义、手术治疗以及其他治疗进行综述。 1 定 义 结直肠癌的腹膜后淋巴结转移，上界位于胰腺 后方腹腔干下方，下界位于腹主动脉分叉处，两侧界 为两侧输尿管［5］。 随着影像学技术的发展，腹膜后淋巴结短轴直径 ＞ 2 mm 就可以被发现，初诊患者术前检查时发现 腹膜后淋巴结如何确定为转移? Lu 等［6］研究认为， 当腹膜后淋巴结直径≥10 mm、原发灶存在脉管癌 栓，区域淋巴结转移、癌胚抗原( carcino-embryonic antigen，CEA) ＞ 10 ng /L 是无其他远处转移的结肠 癌患者术后生存的独立预后因素，因此建议将直径 ≥10 mm 作为腹膜后淋巴结转移的判断值; 另外将 这 4 项临床病理因素各评分 1 分，其中 0 ～ 1 分为低 风险组，其预后介于Ⅰ期与Ⅱ期患者之间，2 分和 3 ～ 4分分别为中、高风险组，其预后分别与Ⅲ期和 Ⅳa期相近，应该给予积极治疗。但是除腹膜后淋巴 结肿大和 CEA 外，其他因素需原发灶切除后病理检 查才能确定，所以临床实践中如何处理同时性腹膜 后淋巴结转移仍然没有一致意见。 腹膜后淋巴结复发即异时性转移，经常在术后 常规复查时发现，患者症状不明显或有腰痛等症状， 影像学检查显示，中央腹膜后区的复发( central retroperitoneal recurrences，CＲＲs) ，包括腹膜后的淋巴 结转移( lymph node recurrence，NＲ) 和局部复发( local recurrence，LＲ) 。局部复发的定义为出现在瘤 床或附近的肿瘤再生长，同时病理检查时没有淋巴 结受累的证据。研究［5］显示，31 例患者的 CＲＲs 行 手术切除后，NＲ 患者的预后明显较 LＲ 患者好，其 3 年的无瘤生存率( disease free survival，DFS) 和总生 存率( overall survival，OS) 分别为 27% 、0% 和 86% 、 26% ; 而 NＲ 和 LＲ 的中位生存时间分别为 53 月和 18 月。研究认为，患者原发灶为 T4、系膜切缘为阳 性、影像学检查显示浸润性生长，更有可能为 LＲ，这 类患者预后不佳，最好不要进行手术切除。 首次术后出现腹膜后淋巴结转移复发的预测因 素研究很少，目前仅认为结肠癌较直肠癌更多出现 腹膜后淋巴结转移。Eveno 等［7］在进行细胞减量手 术( cytoreductive surgery，CＲS) 的结直肠癌腹膜转 移的患者中，105 例患者在中位 5 年的随访中，82%出现复发，18% 出现腹膜后淋巴结转移，多因素分析 显示，卵巢转移是腹膜后淋巴结转移的预测因素。 2 化疗及靶向治疗 腹膜后淋巴结转移的概率较低，很少有文献对 这一类患者的内科治疗作系统总结。目前，对于晚 期患者的化疗，如果奥沙利铂、伊立替康和 5-氟尿 嘧啶类这 3 种化疗药物都应用，中位生存期约 20 月; 而靶向治疗的引入可以使中位生存期延长至 24 － 28 月左右，如果患者为 Ｒas 野生型，加入表皮生 长因子受体的单抗可以使患者的中位生存期达到 30 月左右。一些个案报道显示，化疗取得较好的效 果，患者获得长期生存［8］。本院收治乙状结肠癌腹 膜后淋巴结转移病例 1 例，应用奥沙利铂、卡培他滨 加贝伐单抗方案治疗获得病理完全缓解，但患者 2 年后死于腹腔转移和肝转移。 3 手术治疗 腹膜后淋巴结转移属于远处转移，仍然有很多 外科医师尝试行腹膜后淋巴结切除。这包括 2 种情 况，同时性和异时性腹膜后淋巴结转移。后者为复 发时行腹膜后淋巴结切除，也称为挽救性手术［5］。 3． 1 同时性腹膜后淋巴结转移的手术治疗 Tentes 等［9］报道单中心的临床试验，124 例左 侧结肠癌患者随机分为传统手术组和腹膜后淋巴结 切除组，传统手术组采取肠系膜下动脉和静脉根部 结扎，区域淋巴结清扫，腹膜后淋巴结切除组则在以 上基础上进行腹膜后淋巴结切除; 两组病例数相等， 各种基线条件无差异，研究终点为总生存率。结果 显示，腹膜后淋巴结切除组 5 年生存率较传统手术 组略高( 75% vs 67% ) ，但差异无统计学意义( P ＞ 0． 05) ，进一步亚组分析发现，Ⅲ期患者中腹膜后淋 巴结切除组( 27 例) 5 年生存率较传统组( 23 例) 明 显提高( 70% vs 19% ) 。研究表明，腹膜后淋巴结切 除没有增加手术并发症和病死率，而Ⅲ期患者中腹 膜后淋巴结切除组 OS 延长，值得进一步探讨; 存在 以下问题: ( 1) 所作的腹膜后淋巴结切除没有单独 计数并作病理学检查，难以明确患者腹膜后淋巴结 转移的概率; ( 2) Ⅲ期患者中腹膜后淋巴结切除组 有更高的生存率，但是不能明确这组患者是否存在 腹膜后淋巴结转移，而对照的传统手术组预后远低 于常规文献报道的结果; ( 3) 亚组分析并非研究的 终点指标，所以结论难以令人信服。 Bae 等［10］的回顾性研究说明了Ⅲ期患者中腹 膜后淋巴结转移状况以及治疗效果。研究中共有 1 082例Ⅲ期结肠癌患者纳入研究，术前通过 CTPET /CT 检查，129 例患者怀疑腹膜后淋巴结转移并 进行腹膜后淋巴结切除，平均每例腹膜后淋巴结为 5． 4 ± 5． 1 枚; 其中 49 例存在淋巴结转移，每例淋巴 结为 4． 4 ± 4． 7 枚。研究显示，Ⅲ期患者中腹膜后淋 巴结转移的比例为 4． 5% ，腹膜后淋巴结切除不增 加手术并发症和病死率; 937 例患者接受辅助化疗， 随访显示合并腹膜后淋巴结转移的患者 5 年总生存 率为 33． 9% ，虽然远低于无腹膜后淋巴结转移的患 者( 75． 1% ) ，但是与同时进行的同期肝脏转移切除 病例比较显示，腹膜后淋巴结转移组( 49 例) 和肝转 移组( 91 例) 的 5 年 OS 和 DFS 都无差异，分别为 33. 9% vs 38． 7%和 26． 5% vs 27． 6% ; 腹膜后淋巴结 组的复发模式与肝转移组不同，主要表现在前者复 发病例的 25% 为腹膜后复发，而肝转移组的腹膜后 复发仅 9% 。 没有区域淋巴结转移的患者是否会有腹膜后淋 巴结转移? Quadros 等［11］研究 100 例低位直肠癌患 者的区域外淋巴结( 包括腹膜后和侧方淋巴结) 转 移状况，所有入选的都是术前分期为Ⅱ、Ⅲ期的患 者，除按直肠全系膜切除术( total mesorectal excision，TME) 原则进行手术外，所有患者均接受腹膜 后及侧方淋巴结清扫，其中 44 例接受术前放化疗， 19 例接受术后放疗。术后病理检查显示，区域淋巴 结和区域外淋巴结获取数的中位数都是 12 枚; 17 例存在区域外淋巴结转移，其中 59 例无区域淋巴结 转移的患者中有 7 例存在区域外淋巴结转移。所有 存在区域外淋巴结转移的患者 50 月的总生存率为 28. 6% ，远低于无区域外转移患者的 80． 0% 。研究 认为，CEA 升高、肿瘤较大和 T3 或 T4 肿瘤是直肠 癌出现区域外淋巴结转移的预示因素。该研究存在 一定缺陷，没有明确直肠癌的侧方和腹膜后淋巴结 具体的转移概率，另外不能直接证实，是否行区域外 淋巴结切除是治疗腹膜后淋巴结的有效方法。而 Liu 等［12］的研究与上述研究相似，但结果发现，腹膜 后淋巴结转移的比例高达 12% ，且非浸润型低位直 肠癌行腹主动脉旁及侧方淋巴结清扫能够改善 DFS。 腹腔镜外科技术的进展显示，对初诊怀疑结直 肠癌腹膜后淋巴结转移的患者同时行腹膜后淋巴结 切除也很安全。Song 等［13］的研究包括 40 例患者， 入选标准为: ( 1) 结直肠原发灶病理诊断为腺癌; ( 2) CT 影像显示，腹膜后淋巴结短轴的直径 ＞ 8 mm 且轮廓不规则或中心坏死，或 PET /CT 显示为高代 谢灶; ( 3) 淋巴结位于左肾静脉水平以下，但不位于血管后方，无其他远处转移。手术安全性好，平均手 术时间 192． 3 ± 68． 8 分钟( 100 － 400 分钟) 、失血 ( 65． 6 ± 52． 6) mL( 20 ～ 210 mL) 。无中转开腹，术 后并发症 15% ，无 ＞ 3 级并发症。术后病理证实，16 例合并腹膜后淋巴结转移，这些转移病例的 3 年 OS 和 PFS 分别为 65． 7% 和 40． 2% 。本研究说明，影像 学诊断为转移的病例仅 40% 为病理学转移，腹腔镜 切除也能获得较佳的治疗效果。 3． 2 挽救性手术治疗 3． 2． 1 个案报道及病例回顾 目前有个案报道行 腹膜后淋巴结切除合并血管切除和重建［14］。此外 Ho、Mixter、Hashimoto 和 Tsarkov 等［1，15-17］ 也报道 4 例，详见表 1。表 2 中 Abdelsattar 等［18］也有 3 例行 腹主动脉或下腔静脉切除及重建，而 Gagnière 等［19］ 报告 25 例腹膜后淋巴结转移，其中 3 例侵犯大血管 行切除和重建，故目前共 11 例行腹膜后淋巴结切除 及血管重建，大于 3 级的并发症较少，获得较好的治 疗效果。而病例总结报告 11 篇，一些研究中包括初 诊及复发时出现的腹膜后淋巴结转移病例行手术切 除，如 Gagnière 等［19］的 25 例研究中 6 例为复发病 例，而 Arimoto 等［20］的 14 例研究中 6 例为复发病 例，Abdelsattar 等［18］的研究为结直肠癌术后复发合 并血管切除 14 例患者，其中 3 例合并腹主动脉或下 腔静脉切除，根据文献描述，其中 3 例为腹膜后淋巴 结转移; Min 等［21］报道 38 例腹膜后淋巴结转移仅 6 例行手术切除，但是效果较放化疗好; 最近 Ｒazik 等［22］报道了迄今为止最多的 48 例腹膜后复发病例 行手术治疗的结果，文章中没有对腹膜后淋巴结转 移和局部复发进行区分，其中有 8 例还合并其他远 处器官转移，但是其远期疗效是目前所有报道的研 究中最好的之一，其 5 年 OS 高达 70% ，说明选择合 适的患者进行手术切除是合理的; 所有研究累计病 例数 176 例，其临床病理及预后见表 2。部分患者 除腹膜后淋巴结转移外，其他脏器的转移同时行 Ｒ0 切除，如 Dumont 等［5］的研究中 23 例腹膜后淋巴结转移患者中有 8 例肝转移和 1 例腹股沟淋巴结转 移; 而 Gagnière 等［19］报告 25 例腹膜后淋巴结转移， 合并 6 例肝转移和 1 例腹膜转移，也同时行肝转移 灶切除和细胞减量手术( cytoreductive surgery，CＲS) 和腹 腔 热 灌 注 化 疗 ( hyperthermia intraperitoneal chemotherapy，HIPEC) ; Ｒazik 等［22］的研究中合并 8 例其他器官转移，5 例也同时( 4 例) 或异时( 1 例) 切除了转移灶。说明腹膜后淋巴结转移合并其他器 官转移通过手术切除也能获得较好的 DFS; Gagnière 等［19］重点强调系统性腹膜后淋巴结切除的技术，即 切除包括腹主动脉和下腔静脉后方的淋巴结，其疗 效较以前的报道结果更好，但是手术风险增加，术后 需要低脂饮食 1 月。除此之外，围手术期治疗在近 年应用的比例更高，如果术前明确存在腹膜后淋巴 结转移，几乎所有病例都考虑应用新辅助化疗，部分 病例联合靶向治疗如西妥昔单抗或贝伐单抗等治 疗，Dumont 等［5］ 和 Gagnière 等［19］ 的研究中均有 2 例接受新辅助化疗加靶向治疗后肿瘤病理学完全缓 解的病例，获得完全缓解的患者是否有必要行手术 切除值得探讨。 3． 2． 2 挽救性手术术后复发模式 所有研究显示挽 救性手术术后有很高的复发转移率( 55% ～ 83% ) 。 Arimoto 等［20］研究显示，复发的首要部位为肺，其次 为淋巴结; 其他研究显示，最常见的复发部位为腹膜 后淋巴结，如 Gagnière 等［19］报道的复发病例中 52% 经历淋巴结复发，中位复发时间为 14 月，剩余 12 例 在中位随访的 85 月( 8 － 116 月) 仍然无局部复发; 这期间也有 60% 的患者出现远处转移，依次为肺 ( 52% ) 、肝( 47% ) 、纵隔( 33% ) 、腹膜、脑、卵巢等; Dumont 等［5］研究显示，83% 病例复发转移，中位复 发时间为 15 月，48% 经历淋巴结局部复发，而 71% 出现远处转移，依次为肺、肝和腹膜。这种复发模 式与同时性腹膜后淋巴结转移行手术切除后复发模 式相似。这些结果提示，除手术切除外，还需要其他 手段降低局部复发率。

3． 2． 3 影响挽救性手术预后的临床病理学因素 Taylor 等［25］认为，达到 Ｒ0 切除是获得长期生存、降 低局部复发的重要因素，因此很多文献对肿瘤累及 邻近器官时常联合脏器切除，如腹主动脉的切除和 重建。Ｒ0 切除的定义为病理学切缘阴性，但是腹膜 后存在重要的血管，如果肿瘤并未侵犯血管，而仅仅 为包绕，这种情况下如果未合并血管切除，行淋巴结 清扫时常会导致淋巴结破碎，肉眼显示，手术野无肿 瘤残留，实际上很难达到病理学切缘阴性。Gagnière 等［19］的报道显示，25 例患者中 15 例淋巴结存在破 碎，但是无论 OS 或 PFS 都与淋巴结破碎无相关性; 另外 Min 等［21］认为，腹膜后淋巴结转移位于肾血管 水平以下预后好，但其他文献未得到证实; Shibata 等［24］认为，转移的淋巴结直径 ＜ 5 cm 预后好，Choi 等［27］认为 ＜ 2 枚转移淋巴结预后好，但是无论大小 还是淋巴结转移数与预后的关系在 Gagnière 等［19］ 的研究中都未得到证实; Bowne 等［26］认为患者首诊 时分期对复发后预后有影响，Gagnière 等［19］的研究 包括 19 例初诊病例，其中 7 例合并其他器官转移同 时切除，结果显示，合并其他脏器转移明显影响 OS， 但是 PFS 无影响; Ｒazik 等结果显示年轻和肿瘤巨 大是 OS 预后不良因素，而年轻和肿瘤残留也影响 DFS。目前的所有结果都是小样本研究，进行预后分析时存在Ⅱ型错误，因此哪些因素对预后有影响 也很难确定。 除此之外，越来越多的研究中除手术切除淋巴 结外，近年应用围手术期治疗包括化疗、靶向治疗和 放疗的比例也越来越高，同时生存率也较高，因此患 者的预后可能与综合治疗的进步有关。 4 放 疗 因为结直肠腹膜后淋巴结转移部位邻近小肠、 脊髓等，传统的放疗为避免这些器官的损伤，很难给 予较大的放射剂量，只能起姑息治疗的作用。近年 来放射技术的发展，应用放疗治疗腹膜后淋巴结转 移的研究逐渐增多。 Kim 等［28］应用立体定向放射治疗技术治疗 7 例腹膜后孤立淋巴结转移的患者，淋巴结最大直径 ＜ 8 cm，或为融合淋巴结，或 2 ～ 3 个分散但相邻的 淋巴结; 患者在放疗前接受亚叶酸钙( folinic acid ， CF) 加 5-FU 化疗后病情进展; 放射剂量为 33 ～ 51 Gy，均在 3 次完成。其中 3 例获得完全缓解，4 例获 得部分缓解。1 例于放疗后 4 月因空肠放射性溃疡 和狭窄导致肠梗阻行手术治疗好转。中位随访 26 月( 21 － 70 月) ，6 例复发，1 例 26 月仍无瘤生存，所 有病例中位生存期 37 月。研究者认为腹膜后淋巴 结转移可以应用立体定向放疗进行挽救治疗Yeo 等［29］报道接受放疗的 22 例腹膜后淋巴结 转移患者，淋巴结转移≤3 个脊椎的高度，所采用的 技术有 2 种: 20 例采用三维适形放疗，总剂量为 63 Gy /35 F 或 58． 8 Gy /31 F; 2 例采用螺旋断层放疗， 临床靶区( clinial target volume，CTV) -2 剂量为 60 Gy /20 F，生物学剂量相当于常规分割的 66 Gy。所 有病例同时接受化疗，术后 16 例接受辅助化疗，方 案分别为氟尿嘧啶与奥沙利铂或伊立替康的单药或 联合化疗。疗效如下: 13 例完全缓解( complete response，CＲ) ，6 例部分缓解( partial response，PＲ) ，3 例稳定( stable disease，SD) 。无严重并发症，中位生 存期 41 月，3 年和 5 年的 OS 为 64． 7% 和 36． 4% ，3 年和 5 年的无复发生存 ( recurrence free survival， ＲFS) 分别为 34． 1% 和 25． 6% 。15 例患者出现复 发，放疗野内复发 4 例，另外 11 例为放疗野外的转 移( 包括 8 例远处转移) 。说明放疗局部控制率高， 预后分析显示，放化疗前淋巴结位于肾静脉水平以 下、CEA 正常是 ＲFS 有利因素; 而放化疗后缓解和 辅助化疗是 OS 的独立预后因素。该研究首次说明 放化疗在腹膜后淋巴结转移中的决定性作用。 Lee 等［30］对结直肠癌腹膜后淋巴结转移的放疗 时机进行研究，52 例患者都接受放化疗加或不加靶 向治疗，其中 25 例先接受放疗，而另外 27 例患者先 接受内科治疗，局部获得控制( 17 例) 或仅出现局部 进展( 10 例) 的患者接受放疗; 是否先接受放疗由多 学 科 协 作 小 组 ( multidisciplinary team /treatment， MDT) 讨论决定，但是先接受内科治疗的患者大体 肿瘤体积( gross tumor volume，GTV) 更大。放疗采 用的技术为三维适形放疗或螺旋断层放疗，中位生 物学剂量相当于常规分割的 54 Gy( 31 ～ 88 Gy) ，其 中 24 例应用三维适形放疗的中位剂量为 52 Gy，28 例应用螺旋断层放疗的为 62 Gy。随访显示，31% 患者获得完全缓解，62% 获得部分缓解，所有患者的 中位生存期为 41 月，81% 患者出现复发，2 年 PFS 为 37． 5% ，2 年 OS 为 69． 6% 。复发模式表现为局 部区域复发 62% ，远处转移 60% ，远处转移的器官 依次为肺( 48． 4% ) 、锁骨上或纵隔淋巴结( 38． 7% ) 等。尽管直接放疗组的预后较其他组好，但是 Cox 分析显示，无瘤间期( disease free interval，DFI) ＜ 12 月、肿瘤位于左肾静脉水平以上、GTV ＞ 30 mL、女性 是影响总生存率的独立预后因素，除以上参数外，放 射生物学剂量 ＞ 54 Gy 也是影响复发的独立预后因 素。本研究并非随机对照研究，因此仍然不能肯定 放疗时机对预后的影响。总之，随着放疗技术的发展，结合化疗及靶向治 疗，结直肠癌腹膜后淋巴结转移也获得较长的生存 期，较好的局部控制率，但是放疗选择的病例与手术 切除的病例不同，后者都有病理学诊断的证实，而前 者主要依赖 CEA 水平和影像学检查，而 Bae 等［10］ 以及 Song 等［13］的回顾性研究显示，＜ 50% 影像学 怀疑转移的病例被病理学证实为腹膜后淋巴结转 移，因此也不能排除放疗病例中包含非转移的病例。 5 小结及展望 结直肠癌合并孤立的腹膜后淋巴结转移率约 1% ～ 2% ，其中存在区域淋巴结转移的患者腹膜后 淋巴结转移率约为 4． 5% 。初诊时影像学检查考虑 腹膜后淋巴结肿大≥10 mm 时考虑存在转移，CEA ＞ 10 ng /L、淋巴结位于左肾静脉水平以上、淋巴结 累计直径 ＞ 5 cm 或者淋巴结数 ＞ 2 枚预后差，建议 给予更积极的治疗。 手术切除需要较高的技巧才能达到肉眼的无瘤 切除，但是如果不合并血管切除和重建，也会导致淋 巴结破碎; 对侵犯血管的病例行血管切除和重建也 是安全的; 最近腹腔镜技术的进展显示，经过选择的 病例也可安全施行。总之，同时性腹膜后淋巴结转 移行切除可达到与可切除肝转移相近的疗效; 而且 复发时手术切除也可以使一些病例获得长期生存， 多个研究显示 Ｒ0 切除可以提高 DFS，同时近年来 5 年总生存率的提高与应用化疗和靶向治疗有关。 放疗技术的进步可以使腹膜后放疗的精确性提 高，增加放疗剂量，能够有较高的局部控制率，结合 化疗和靶向治疗也能获得与手术切除相近的生存 率。但是值得注意的是，放疗的病例可能部分为假 阳性，因此其结果仍然不能与手术相提并论。 无论手术切除还是放疗，即使结合目前的化疗 和靶向治疗，其首要的复发仍然为局部复发，较全身 转移更早出现，这也对如何完善治疗策略方面提出 挑战。是否手术切除结合放疗能够改善局部复发 率? 是否化疗和靶向治疗优先能够更好地筛选手术 切除获益的患者? 这些均需要前瞻性多中心的临床 研究来回答。