人工膝关节置换术后镇痛药物的选择

疼痛是令人不愉快的感觉和情绪上的主观感受，伴有现存的或潜在的组织损伤；其被列为继体温、脉搏、呼吸以及血压之后的第五大生命体征。人工膝关节置换术是治疗终末期膝关节炎的有效手段，其术后疼痛属于急性疼痛的范畴，疼痛程度往往较重；处理人工膝关节置换术后疼痛是最富有挑战性的，若术后镇痛不足，则可延缓患者的康复，增加心肌缺血、尿潴留、静脉血栓形成以及情绪焦虑等并发症的发生，降低患者的满意度以及导致术后出现持续的慢性疼痛。因此，良好的镇痛在人工膝关节置换术后有着重要的作用。人工膝关节置换术后镇痛涉及到镇痛理念、镇痛药物、镇痛方法等多个层面，本文仅就术后常用的镇痛药物的选择进行简要地探讨。

1.阿片类药物

阿片类药物属于术后镇痛最常用的传统药物之一；阿片类药物常见的副作用包括瘙痒、恶心、呕吐、便秘、尿潴留、肠梗阻以及过度镇静等；呼吸抑制是其少见但情况很严重的副作用；尤其是老年患者对上述副作用很敏感。对合并有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，在使用阿片类药物时要格外谨慎。在对老年患者使用阿片类药物时，需要考虑到他们的胃肠道功能已经减弱，因此，长效的阿片类药物已不再适用于高龄患者。此外， 对合并有肾功能不全的患者也要谨慎，因为阿片类药物的活性代谢产物主要是通过肾脏排泄的。在多模式镇痛中，阿片类药物是其中重要的组成部分，再结合NSAIDs、对乙酰氨基酚或者肌肉松弛剂等就可以避免大剂量使用阿片类药物的副作用，特别是对呼吸的抑制作用。

PCA是在术后镇痛中最常用的给药途径之一；与间断给药相比，PCA的效果已经得到确立；其优势在于它允许患者根据自身的疼痛程度来使用阿片类药物，而不再依靠传统的间断给药。目前使用在镇痛泵里面的常见药物包括吗啡、芬太尼以及曲马多等；已经很少选择哌替啶，因为它存在潜在的戒断综合征。研究已经表明^[3]，两者在阿片消耗量和疼痛控制程度方面无差异，唯一的不同在于PCA可以给患者提供更高的满意度;当然，PCA也存在缺点，包括镇痛泵程序设定错误、需要保留静脉通路、限制患者行动范围等等。

除使用PCA之外，在人工膝关节置换术后的镇痛中也常采用口服阿片类药物。复方制剂指采用不同类型药物所制成的复合制剂，以达到减少单一药物用量，降低每种药物毒副作用的目的；比如，羟考酮-对乙酰氨基酚复合制剂在术后镇痛中应用广泛，通常让人误认为这些复方制剂比单纯的阿片类药物更安全或者成瘾性更小，但事实并非如此。阿片类药物的镇痛作用随剂量增加而增强，并没有封顶效应和最佳剂量，而其毒副作用多数是剂量依赖性和时间依赖性的，所以需要在镇痛中尽量减少阿片类药物的应用，甚至于不用。现在已将多模式镇痛作为标准治疗模式。在临床上，患者对阿片类药物的反应因人而异，为了达到最佳的效果与药物安全，需要结合患者具体情况来确定用药剂量；也可以将非阿片类药物及相关镇痛技术作为一线镇痛方法，在患者疼痛仍无缓解时再使用阿片类药物。

尽管阿片类药物镇痛确切，但其毒副作用明显，特点是成瘾性，故需要将其制备成缓释剂型；然而，阿片类药物疗指数过窄与个体用药差异巨大，限制了缓释剂型的研究。目前阿片类药物在此方面的研究，如口服缓释剂型、透皮缓释贴剂、自控镇痛装置等越来越受到重视。

2.非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）

NSAIDs是在骨科领域中使用最为广泛的镇痛药物之一，主要通过在外周组织中抑制前列腺素的合成以及减少对疼痛感受器的刺激，从而达到解热、镇痛和抗炎的效果。NSAIDs主要依靠抑制COX-1和COX-2这两种同工酶发挥作用，其中COX-1为结构型酶，表达在大多数组织中，它所合成的前列腺素参与机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜完整性、调节血小板功能和肾血流；COX-2为诱导型酶，是经刺激迅速产生的诱导酶，即由各种损伤性化学、物理和生物因子诱导其产生，进而催化前列腺素合成，参与炎症反应。COX-2抑制剂是具有选择性的，其优势在于不干扰人体内正常的凝血过程，可以减少由COX-1抑制所带来的血小板聚集和出血时间增加，因此，允许患者一直服用到手术当日；也有提倡在术前2~3天开始使用NSAIDs或COX-2抑制剂，因为术前使用可以增加其在脑脊液中的药物浓度，被证明为可进一步降低术后疼痛，发挥超前镇痛的效果。此外，它也可以减少与NSAIDs相关的胃黏膜血液灌注降低，因而减少药物的胃肠道不良反应。NSAIDs的镇痛机制与抑制COX-2活性有关，而其不良反应则常由抑制COX-1所引起。传统的NSAIDs可同时抑制这两酶，不良反应大；而COX-2抑制剂，比如塞来昔布等，对COX-1干扰较少，不良反应也相应较少，因而成为术后镇痛常用的选择。

NSAIDs作为一大类药物，常见的使用危险因素包括高龄、消化性溃疡与出血史、心力衰竭、NSAIDs过敏、阿司匹林哮喘、肝肾功能障碍等等；然而，无论是选择性的还是非选择性的，都存在着些心血管方面的风险；有些COX-2抑制剂因心血管方面的风险增加而退出市场应用，但是在短期使用中并未观察到，比如用于术后镇痛。此外，目前仍存在着使用NSAIDs或COX-2抑制剂会影响到骨愈合的顾虑，但是在目前几乎没有证据支持或者反驳这种担忧。现在，在关节置换术后应用NSAIDs已经获得了巨大的经验，如塞来昔布似乎没有影响到术后骨愈合或重塑。

在人工膝关节置换术后使用COX-2抑制剂可获得较好的镇痛效果，由此增加了膝关节术后的活动度、减少了阿片类药物的消耗量并且降低与其相关的恶心、呕吐等副作用的发生率，因此它是多模式镇痛中不可缺少的部分；若能在术后持续使用COX-2抑制剂2周以上则是最理想的了，因为这恰好与手术导致的炎症过程的持续时间相一致。

总的来说，已经有众多资料表明在围手术期使用NSAIDs可以作为膝关节置换术后多模式镇痛的重要组成部分，但无论选择那种NSAIDs进行镇痛，都必须结合患者的具体情况比如危险因素、用药史以及经济状况等等，为其考虑有效性与安全性。

3.对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚通过抑制前列腺素在中枢的合成而产生镇痛效果，但对前列腺素在外周的合成则干扰很少。对乙酰氨基酚与NSAIDs的不同之处在于，对乙酰氨基酚仅仅具有镇痛作用，抗炎作用微弱，不抑制血小板聚集、胃肠道蠕动、心血管活性以及引发出血等。总的来说，对乙酰氨基酚的副作用较少，主要是肝脏毒性，但当日使用量不超过4g时，上述副作用发生的概率微乎其微；现在推荐使用的成人剂量为1.0g q6h，日使用量不超过4g。对乙酰氨基酚除了常见的口服剂型之外，最近也出现了静脉使用剂型；静脉使用对乙酰氨基可以避免口服时带来的肝脏首关消除效应，因此可以减少肝脏毒性作用。因此，在人工膝关节置换术后多模式镇痛中，对乙酰氨基酚将会逐步占有一席之地。

4.局部麻醉药物

局部麻醉药是指在用药局部能暂时地、完全和可逆性地阻断神经的冲动和传导，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和感觉消失的药物。局部麻醉药安全有效地应用于人工膝关节置换术已经有很长的历史；常用的局部麻醉药包括布比卡因、罗哌卡因等等 ；它们常常应用于关节腔浸润注射和局部神经阻滞，在使用中可以结合多模式镇痛机制增加其他药物；与布比卡因等传统的局部麻醉药物相比，罗哌卡因具有不良反应少、作用时间长等优点，是适用于术后镇痛的最佳局部麻醉药物。罗哌卡因对运动神经的阻滞作用与其浓度相关，0.2%罗哌卡因对感觉神经阻滞作用良好，此时对运动神经几乎无阻滞作用；而0.75%罗哌卡因则具有运动神经阻滞作用；由此可见罗哌卡因应用于术后，不仅能获得良好的镇痛效果，又可较早地开始膝关节置换术后康复锻炼。但是近来，美国FDA批准了一种新型的以脂质体为载体的布比卡因，只需要单剂注射就可以获得足够长时间的镇痛效果，持续释放布比卡因长达72小时，而无需置管和使用镇痛泵；作为新药，当然仍需继续观察与研究。

5.NMDA受体抑制剂

氯胺酮属于NMDA受体抑制剂 ，现在也用于术后镇痛。氯胺酮的使用剂量及给药时机不同都可能会对镇痛效果产生影响，其具体的有效临床剂量及给药途径仍然存在争议。在对使用阿片类药物不敏感的患者中，应用氯胺酮可显著提高镇痛效果。当氯胺酮应用于股神经阻滞时，它能减少阿片类药物的消耗量，并且提高术后膝关节的活动度。氯胺酮的副作用包括幻觉、恶心、呕吐、躁动不安以及谵妄等等，但它应用在术后镇痛的剂量通常很小，故以上副作用的发生也相应很少。因此，虽然氯胺酮并未作为术后镇痛的主要药物，但仍可以应用于人工膝关节置换术后多模式镇痛，以获得较单纯使用常规镇痛药物时更为理想的镇痛效果。

6.α₂受体激动剂

可乐定属于α₂受体激动剂，通过抑制脊髓后角水平的伤害性刺激的传导，使突触前膜去极化，抑制突触 前膜P物质及其他伤害性感受性肽类的释放，具有镇痛、镇静、抗焦虑及抗呕吐作用。将其加入局部麻醉药液中，用于椎管内麻醉或外周神经阻滞，可增强镇痛效果、延长作用时间。可乐定主要作为辅助其他局部麻醉药或阿片类镇痛药，用于椎管内术后镇痛，但其缺点为可引起低血压及嗜睡。

7.加吧喷丁与普瑞帕林

加吧喷丁与普瑞帕林属于痉挛类药物，常见的副作用包括过度镇静和眩晕。但也可用作为镇痛药，尤其在治疗神经病理性疼痛时。在围手术期服用加吧喷丁可以减轻术后疼痛，并且减少阿片类药物的用量、缓解患者的焦虑情绪、降低慢性神经病理性疼痛的发生率以及提高术后前30天的康复效果^[3]。在评价普瑞巴林应用于人工膝关节置换术后疗效与安全性的研究中，发现围手术期应用普瑞巴林也可以降低阿片类药物的消耗量，而且在减少恶心、呕吐反应方面具有显著效果。有研究认为加吧喷丁与非阿片类药物联用，比如COX-2抑制剂，可能存在着协同效应。

8.糖皮质激素

糖皮质激素的主要作用机制指具有抗炎作用，改善毛细血管通透性，抑制炎症因子，减少其对机体的损害。糖皮质激素应用于人工膝关节置换术后镇痛尚未有明确答案。有文献资料报道，小剂量、短时间应用糖皮质激素可安全有效地缓解术后疼痛；在多模式镇痛中，若联合应用阿片类药物可使药物不良反应降低，但具体的最佳用药时间、剂量以及途径仍需要继续研究。

综上所述，没有哪一种药物能够单独且完美地解决人工膝关节置换术后疼痛的问题；医生在选择任何一种镇痛药物进行治疗时，都必须结合患者自身的具体情况，为其考虑药物的安全性和有效性；而且，术后疼痛是由手术损伤局部组织引起的炎症性刺激、躯体与内脏的痛觉刺激、神经末梢或中枢神经元的疼痛刺激等在内的若干个疼痛机制共同相互作用的结果；因此，术后的疼痛治疗需要采用个体化的多模式镇痛，即结合患者个体情况，联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法，由于作用机制不同而互补，镇痛的作用相加或者协同，同时每种药物的剂量减小，不良反应相应降低，由此达到“镇痛效果最佳，药物副作用最小”的理想状态，加速人工膝关节置换术后的康复过程，提高医生与患者的满意度。