慢性粒细胞白血病诊治进展

第1代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为慢性粒细胞白血病（CML）的治疗带来里程碑式的进步。目前CML相关临床试验大多聚焦于停药试验，甚至是二次停药，以及能够对抗T315I突变的第3代TKI，而常规治疗更关注于快速降低BCR-ABL转录本水平。同时，对一些特殊患者的治疗管理得到重视。

目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在慢性粒细胞白血病（CML）的治疗中得到广泛应用，使大多数CML患者获得长期生存。越来越多的试验研究都在评估TKI长期治疗后的停药结果，甚至是停药复发后的二次停药。我们对TKI联合干扰素加快CML BCR-ABL转录本下降速度、能够治疗T315I突变的第3代TKI，以及儿童、妊娠及老年CML患者的治疗管理等进行总结。

停药试验

EURO-SKI试验通过对接受TKI治疗超过3年并获得分子学反应（MR）4的CML慢性期患者进行停药观察，认为无治疗缓解（TFR）与深层分子学反应（DMR）相关[1]。2年时MR3的TFR（TFR3）率为67.4%，MR4的TFR（TFR4）率为56.8%。停药后中位MR3丢失时间3.8个月，中位MR4丢失时间3.2个月。在丢失MR4后，1年时MR3丢失率为77%。单因素分析发现TFR3和TFR4与诊断年龄>40岁、无耐药、MR4持续时间和停药时≥MR 4.5相关。多因素分析发现二者与发病年龄、BCR-ABL1转录本类型、Sokal积分、停药时TKI剂量、TKI耐药、停药时MR4持续时间、停药时的反应深度有关。低危组2年TFR3率和TFR4率分别为81.8%和80.0%，中危组分别为66.6%和61.5%，高危组分别为42.3%和30.8%。

STOP 2G-TKI研究更新了达沙替尼和尼洛替尼的停药数据。41%的患者在停药5个月失去主要分子学反应（MMR）[2]。60个月时TFR率56%，但是随着停药后MMR获得时间延长，TFR率逐渐上升，3、6、12、18个月仍获得MMR，TFR率分别为64%、76.7%、86.2%、92.1%。既往对TKI反应差和耐药是预后极差的不良因素，对TKI反应差和（或）耐药患者60个月TFR率为29.8%，而对TKI反应好和不耐药的患者TFR率为63.6%。反应差和（或）耐药患者更易出现早期复发，6个月复发率为47.8%，其他患者复发率仅20.9%。

二次停药试验

RE-STIM研究对第1次停药失败、重获MR4.5的CML-CP患者进行二次停药的结果进行总结[3]。24、36、48个月第2次停药的TFR率分别为44.3%、38.5%、33.2%。第1次停药后的分子学复发速度与预后密切相关。第1次停药后3个月MR4.5患者的48个月TFR率为53%，其他患者则仅为26%。第1次停药后的无TKI治疗时间也与预后密切相关。第1次停药后无TKI治疗时间超过6个月患者的48个月TFR率为45%，其他仅为27%。对重启TKI治疗的患者，55%在3个月内重获MMR，41%在5个月内重获MR4.5。

来自法国巴黎大学的一项研究关注了晚期分子学复发（2年以上TFR的分子学复发）和二次TFR[4]。第1次停药前TKI治疗时间7.4年，停药时31%患者既往接受干扰素治疗，54%患者接受伊马替尼治疗，46%患者接受第2代TKI治疗。1、3、5、7年第1次TFR（TFR1）率分别为57.6%、53.8%、51.6%、44.5%。高TFR1率与TKI治疗持续时间和MR4.5持续时间相关，并与既往干扰素治疗有关。患者接受第2代TKI和伊马替尼的TFR1率近似。57例复发者中8例（14%）为晚期分子学复发。时间最长的晚期分子学复发出现在6.4年。中位MR4.5丢失时间为10个月，MR4在第22个月后BCR-ABL1水平处于MR4和MR3之间。54%（31/57）患者在重新接受TKI后开始二次停药。TFR1和第2次TFR（TFR2）间的TKI治疗时间为2.9年，TFR2之前的TKI总治疗时间为9年。TFR2之前14例（48%）接受伊马替尼治疗，16例（52%）接受第2代TKI治疗。1、3、5年TFR2率分别为53.9%、45.6%、39.9%。最长的TFR2达9年。转换第2代TKI无生存优势。

第2代TKI联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）

PETALS的3期试验评估了尼洛替尼联合PEG-IFN提高分子学反应深度情况[5]。尼洛替尼组及尼洛替尼联合PEG-IFN组第1个月完全血液学缓解（CHR）率分别为88%、90.4%，第3个月完全细胞遗传学缓解（CCyR）率分别为63%、75%，6个月BCR-ABL<1%患者比例分别为87%、93%；第12个月MMR率分别为68.1%、70.1%，MR4率分别为34%、47.5%，MR4.5率分别为15.9%、21.5%，MR5率分别为11.7%、23.71%；第36个月MMR率分别为83%、86.6%，MR4率分别为70.2%、71.13%，MR4.5率分别为37.2%、49.5%，MR5率分别为33%、42.3%。

TIGER的3期研究聚焦于尼洛替尼联合PEG-IFN的一线治疗和停药结果[6]。加入PEG-IFN能提高MR4率和MR4.5率，尼洛替尼组和尼洛替尼联合PEG-IFN组中位MMR时间分别为5.7、5.4个月，中位MR4时间分别为20.9、12.5个月，中位MR4.5时间分别为33.8、23.2个月。尼洛替尼停药后，以干扰素维持，18个月分子学复发率28%，停用干扰素后，分子学复发率为33.2%。终止治疗后第18个月，无复发生存率为61%。

第3代TKI

新型第3代TKI HQP1351的1期试验结果进行更新，其可以治疗包括T315I在内的突变[7]。11个剂量组中除60 mg组外，其余组耐受性均良好。所有患者至少出现1项治疗相关不良反应（TRAE），大多数非血液学TRAE为1~2级，最常见的3~4级血液学TRAE为血小板减少（49.5%），呈剂量依赖性。92.6%（63/68）的患者（基线未获CHR者）获CHR，包括94.5%的慢性期和84.6%的加速期患者。对于未获CCyR者，69.1%慢性期患者获显著细胞遗传学缓解（MCyR）（包括60.9%的CCyR），42.9%加速期患者获MCyR（包括35.7%的CCyR）。37.2%慢性期和35.7%加速期患者获MMR，对T315I突变患者治疗效果良好。延长治疗时间可增强治疗反应和反应深度。18个月时慢性期患者无进展生存（PFS）率为94%，加速期患者为61%。

急性变诱导治疗

MATCHPOINT试验以普纳替尼联合1~2个疗程FLAG-IDA治疗CML急性变患者[8]。患者中8例伴遗传学异常，3例伴突变（2例E255K，1例T315I）。3例在诱导期间出现治疗相关死亡。4例发生剂量限制性毒性（DLT）。69%（11/16）有治疗反应，3例获得血液学反应，2例获得部分细胞遗传学反应，9例获得CCyR。1个疗程后5例获得MMR。9例桥接移植。4例出现急性移植物抗宿主病（GVHD），3例发生巨细胞病毒（CMV）感染。1年总生存率为45.8%。

儿童、妊娠和老年患者治疗管理

JPLSG STKI-14研究对22例20岁以下既往接受TKI治疗超过3年、同时获得MR4.0超过2年的慢性期或加速期CML患者进行了停药观察[9]。21例接受第1代TKI治疗，其中2例因耐受性差或治疗反应差更换为第2代TKI，1例初始治疗采用第2代TKI。12个月时TFR率50%，11例患者分子学复发，终止TKI治疗后再次开始TKI的中位时间为102 d，且在重新开始TKI治疗后中位64 d全部再次达到MR4.0。在停止TKI治疗3个月内就失去MR4.0的患者都无法维持MMR，需要重启TKI治疗。值得注意的是，伊马替尼血浆浓度越高，复发的风险越高，而TKI治疗时间、重获MR4.0时间、Sokal评分、Hasford、欧洲治疗和结果研究（EUTOS）积分与TFR无关。

欧洲白血病网（ELN）公布了224例获得MR3或MR4的妊娠CML患者的最新数据[10]。47例于孕期诊断CML，其中21例处于孕早期，15例孕中期，11例孕晚期。16例直到生产未接受治疗，15例接受干扰素治疗，19例接受伊马替尼治疗，无新生儿缺陷发生，大多数患者接受TKI治疗后获得MR3。75例妊娠时获得DMR。6例患者TFR超过12个月。22例孕期接受治疗（12例接受TKI治疗，10例接受干扰素治疗），同样无新生儿缺陷发生。26例维持DMR，获得MR3的28例无治疗妊娠（TFP），5例生产时转录本>10%。这类患者妊娠后疾病无进展，4例维持TFR。但患者如果未达到MR3，不鼓励妊娠，这类患者有95例，新生儿中有2例同时出现多指和尿道下裂，2例卵圆孔未闭。4例进展至急性变死亡。

GIMEMA CML工作组优化伯舒替尼（BOS）剂量（200 mg起始，剂量递增）用于治疗既往不耐受TKI治疗的老年患者[11]。83%患者既往接受伊马替尼治疗，11%接受达沙替尼，6%接受尼洛替尼。63例患者中，10例剂量增加至400 mg，49例增加至300 mg，4例剂量维持200 mg。3、6、12个月MR3率分别为43%、56%和60%。年龄>80岁患者中仅21%能获得MR3。MR4率和MR4.5率分别38%和19%。与基线BCR-ABL相比，22%患者下降1个log，27%下降2个log，11%下降3个log。

数字化聚合酶链反应（dPCR）应用

ISAV研究伊马替尼停药时和停药后无复发36个月时，用dPCR评估伊马替尼停药的非复发患者预后[12]。非复发患者中，77%在伊马替尼停药后，至少有1次反转录聚合酶链反应（RT-PCR）出现阳性，仅23%在研究期间（36个月）PCR持续阴性。对无复发患者停药时行dPCR检测，阳性率20.6%，而在36个月后dPCR阳性率91.1%，无患者重启治疗。停药时dPCR平均值0.001 43%，停药36个月后则为0.011 5%，存在约1个log数量级的残余肿瘤负荷。研究期间RT-PCR阴性患者，dPCR在停药时全部阴性，研究结束时83.3%阳性。研究期间出现过1次RT-PCR阳性的患者，25%在停药时dPCR阳性，研究结束时89.3%阳性。停药时dPCR阳性患者36个月后有一半转阴。