什么是甲状腺结节分子诊断？

当今社会甲状腺结节是人群中发病率比较高的一种疾病，多数甲状腺结节是良性的，可以采取保守治疗，但是大约10%的结节呈现恶性，需要尽早治疗。

鉴别甲状腺结节良恶性最常见的的检查方式就是甲状腺B超，但是受到B超医生经验、水平等主观因素影响较大，阳性率在30~80%不等。如果B超检查提示结节存在恶性的可能，就需要进行穿刺活检，穿刺样本的细胞学病理检查结果很容易解释，根据是否观察到肿瘤细胞，直接判断结节的良恶性。穿刺病理是诊断甲状腺结节良恶性的金标准，但是由于结节穿刺细胞数量有限，并且受到涂片的影响，穿刺病理的诊断对病理医生要求很高。即使是目前国际上最好的甲状腺病理诊断实验室，也有20~40%穿刺成功的结节不能判断良恶性。随着分子生物学的发展，甲状腺癌的特异性分子标志物被不断发现，因此通过细胞病理联合分子诊断可以显著增加恶性结节的确诊率，那么如何来解读甲状腺结节分子诊断的结果呢？

为什么要检测BRAF基因？

BRAF是一种致癌基因，编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，参与调控细胞内多种生理功能，如细胞生长、分化和凋亡等。在多种恶性肿瘤中，都存在不同比例的BRAF 突变。其中BRAF-V600E突变是甲状腺乳头状癌最常见的突变位点，基因突变后使BRAF蛋白激活，导致肿瘤发生。研究表明约99% BRAF基因突变阳性的甲状腺结节都是肿瘤，因此如果BRAF基因阳性，而病理提示阴性，也是需要手术治疗。

除了BRAF之外，还有其他基因对甲状腺癌具有诊断作用吗？

KRAS/NRAS/HRAS 是RAS致癌基因家族成员，调控细胞存活和增殖，基因突变导致RAS致癌基因激活，导致细胞的增殖和分化异常，RAS基因是甲状腺癌的第二大常见突变。研究表明，RAS基因突变阳性的甲状腺结节通常表现为滤泡性腺瘤或乳头状癌，因此，如果RAS基因突变阳性，需要结合病理，制定最优的治疗方案。

另外，研究发现TERT基因和甲状腺癌预后相关，BRAF及TERT两个基因均无突变的甲状腺乳头状癌患者生存曲线保持平稳，单个基因突变的患者生存曲线轻微下降，同时存在两个基因突变的患者生存曲线急剧下降。如果检测到BRAF和TERT基因突变，说明该肿瘤可能侵袭性比较强，复发转移概率比没有基因突变的患者更高，所以在手术方案的选择上，就倾向于更大范围的手术方案，以保证手术彻底性，并且术后要密切随访观察。

中国人群中甲状腺癌分子诊断有什么特点？

我们对中国人群496例甲状腺乳头状癌的全外显子测序，发现5个常见的甲状腺癌致病基因，其中包括3个可能新的甲状腺癌致病基因；并发现了8个基因与其它不同基因形成的各种类型的融合基因变异。随着分子诊断纳入的基因增加，带有5个致病基因的1个以上占到样本总数的73.6%，带有致病基因突变或者融合基因至少一种变异占到样本总数的89.8%。根据中国人群甲状腺癌的研究数据，我们开发了包含5个基因突变的甲状腺癌分子诊断试剂盒（BRAF, TERT, NRAS, KRAS, HRAS），可以更好的诊断甲状腺癌。

2017美国NCCN指南提出对于细针穿刺结果不能判断良恶性的甲状腺结节可行分子诊断，具有操作客观简便、不受主观因素干扰的优势。分子诊断的开展打破“经验医学”和“循证医学”的事后分析处理模式，开启预见性的精准治疗模式。

原文刊登于上海科技报