马凡综合征心血管外科治疗及儿童患者治疗

马凡(Marfan)综合征是指先天性中胚层发育不良,由特定基因导致的结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病，由法国儿科医生Marfan于1896年最先报道。目前对于马凡综合征的诊断仍旧采用1996年报道的Ghent标准，国际修订的马凡综合征诊断新标准中，对各系统是否受累作出较具体的规定，包括：骨骼系统病变中至少要有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准；视觉系统病变中有一项主要标准或至少两项次要标准；心血管系统病变中有一项标准即可；肺、皮肤和体包膜系统病变中一项病变即可。从中我们不难发现，“心血管系统病变中有一项标准即可诊断”，由此可见，心血管系统受累及是马凡综合征患者中最为常见也是最为重要的临床表现。

心血管系统

主要标准：升主动脉扩张伴或不伴主动脉瓣返流，以及至少Valsava氏窦扩张；升主动脉夹层。

次要标准：二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流；主肺动脉扩张（在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下，年龄又小于40岁）；二尖瓣环钙化（年龄小于40岁）；降主动脉或腹主动脉扩张或夹层（50岁以下）。心血管受累需符合的条件：有一项主要标准或一项次要标准即可。

马凡综合征患者为什么会出现心血管为主要特征的临床表现呢？那就要从动脉血管的组织结构说起。正常的血管组织由三层结构组成，内膜，中膜和外膜。

内膜是管壁的最内层，由内皮和内皮下层组成，是三层中最薄的一层。1．内皮为衬贴于血管腔单层扁平上皮，内皮细胞作为血管的内衬，形成光滑面，便于血液流动。2．内皮下层是位于内皮和内弹性膜之间的薄层结缔组织，内含少量胶原纤维、弹性纤维，有时有少许纵平行滑肌，有的动脉的内皮下层深面还有一层内弹性膜由弹性蛋白组成，膜上有许多小孔，一般以内弹性膜作为动脉内膜与中膜的分界。

中膜位于内膜和外膜之间，其厚度及组成成分因血管种类而异。大动脉以弹性膜为主，间有少许平滑肌；中动脉主要由平滑肌组成。血管平滑肌纤维较内脏平滑肌纤维细，并常有分支。中膜的弹性纤维具有使扩张的血管回缩作用，胶原纤维起维持张力作用，具有支持功能。

外膜由疏松结缔组织组成。

正常人的心血管系统是由胚胎的中胚层发育而来的，正是由于马凡综合征患者先天性中胚层发育不良，从而导致了心脏和血管系统相关一系列表现和疾病。

对于已经明确诊断的马凡综合征患者，临床表现主要来自两个方面，一是血管病变，如：动脉扩张，主动脉夹层等所导致的一系列表现；另一个则是来自心脏结构病变，如瓣膜关闭不全所导致的。

1、血管病变

马凡综合征患者由于血管逐渐发生病变，导致主动脉扩张，当主动脉扩张到一定程度时，发育不良的血管壁无法承受正常血压对管壁造成的冲击，内膜出现断裂，导致主动脉夹层，急性发病。根据夹层出现部位的不同，症状会有不同。升主动脉夹层，表现为胸痛，降主动脉夹层表现为肩背部疼痛，腹主动脉夹层表现为腹痛。疼痛性质剧烈，往往为撕裂样，持续不缓解。由于夹层进展，累及到重要脏器的供血，患者也可能会出现其他一些合并症状：累及冠状动脉时，会出现胸闷，喘息，憋气，压榨性的心前区疼痛；累及供应头部的血管分支时，会出现偏瘫，不能言语，嘴角歪斜，流口水，上肢血压无法测出等；累及肋间动脉时会出现四肢无力，截瘫；累及腹腔脏器血管时会出现腹胀，便血，少尿，无尿等。

无论何时，何地，患者一旦出现以剧烈疼痛为首发表现的上述症状，一定要第一时间急诊就近就医，不可延误，行全胸腹主动脉的CT造影检查（CTA）,以明确诊断。再根据检查结果，决定进一步治疗方案。

不同部位的动脉瘤会压迫周围的组织，产生相应的表现，如动脉瘤压迫喉返神经会出现声音嘶哑；压迫气管会造成喘息，呼吸困难；压迫食道会造成吞咽困难，动脉瘤破裂如气管会出现咳血，窒息；破裂入食道会造成呕血，后果严重。

Aortic arch:主动脉弓；Ascending aorta:升主动脉；Sinotubular junction:窦管交界；Aortic root:主动脉根部；Sinuses of Valsalva:主动脉窦；Aortic annulus:主动脉瓣环；Descending aorta:降主动脉；Thoracic aorta:胸主动脉；Diaphragm:膈肌；Suprarenal:肾上段；Abdominal aorta:腹主动脉；Infrarenal：肾下段

De Bakey分型：I型，II型，III型

Stanford分型：A型，B型

2、心脏结构病变

心脏结构病变导致的临床表现主要是由于瓣膜关闭不全引起的。主动脉窦扩张，主动脉瓣环扩张造成主动脉瓣关闭不全最为多见，其次是二尖瓣脱垂，关闭不全，三尖瓣关闭不全，而马凡综合征患者肺动脉瓣病变比较少见。

主动脉瓣或/和二尖瓣关闭不全，左心的前负荷增加，随着时间的延长，造成心脏扩大，心功能衰竭。由瓣膜关闭不全导致的症状往往慢性起病，早期的临床表现是活动耐力下降，夜间睡眠欠佳，不能平卧，需起床，坐位方可缓解，随着病情进展，出现双下肢水肿，进而出现喘息，呼吸困难。有些患者会表现出心律失常，包括：房室传导阻滞，房颤，室上性心动过速等。

出现上述症状时，患者应及时就医，行心脏超声检查，明确心脏瓣膜病变情况，制定下一步治疗方案。

血管病变和心脏病变有可能同时发生，所以患者在出现症状时一定要从三个方面进行检查：心电图：明确心脏节律问题；心脏超声：明确心脏内部结构问题，心脏功能；胸腹主动脉CTA检查：明确血管结构，是否有主动脉夹层或动脉瘤，同时还可以对心脏超声不能明确的心内部分结构问题进行必要的补充。

马凡综合征患者外科治疗的方法和方式，根据发病时的轻重缓急，病变的部以及就医的条件等，在治疗策略上会有不同，但总体原则是比较明确和统一的。

1、急性Stanford A型主动脉夹层

一经诊断急性Stanford A型主动脉夹层，就需要急诊进行手术治疗，时间就是生命，未经手术治疗的患者24h死亡率高达50%。手术方式根据夹层累及的范围，主要有两种：Bentall手术或Bentall +Sun’s（孙氏）手术。如夹层累及到冠状动脉，造成不可修复的损伤，同期还需要进行冠脉搭桥手术。术前如患者已出现中枢神经系统症状，如昏迷、偏瘫等，经头颅CT诊断为脑梗塞，通常3个月内无法进行手术，此类患者急诊术后脑出血发生率极高，预后不佳。

主动脉夹层累及范围局限在主动脉窦，升主动脉，可行Bentall手术，范围累及主动脉弓，降主动脉，则需行Bentall +Sun’s手术，对于病情危重、患者和就诊医院条件不允许时，夹层随累及主动脉弓，也可行Bentall手术，保证一期手术患者存活，为后续治疗创造条件。

Sun’s（孙氏）手术是由上海德达医院孙立忠教授发明创造并最先应用于临床治疗中，目前已成为国内外急性Stanford A型主动脉夹层外科治疗的标准术式。Sun’s手术中术中支架的应用，对于马凡综合征患者尤为重要，它不仅能够闭合近端夹层的破口，及时开放真腔，延缓远端病变发展；而且为远期极有可能进行的胸腹主动脉置换创造最佳的手术条件。

Stent graft deployment:支架植入；Distal anastomosis:远端吻合；Left carotid reconstruction:左侧劲总动脉重建；Proximal anastomosis:近端吻合；Left subclavian reconstruction:左侧锁骨下动脉重建；Innominate recnstruction；无名动脉重建

2、急性Stanford B型主动脉夹层

急性Stanford B型主动脉夹层如果没有发生胃肠道，肾脏和下肢的缺血，没有破裂，如胸腔积液，腹腔积液，腹膜后血肿；或无破裂倾向，如胸主动脉直径未超过50mm，腹主动脉直径未超过60mm，可以考虑保守治疗，积极控制血压，心率，2周内积极复查，如病情稳定，后期定期随访。若夹层破裂或有明显破裂倾向，发生胃肠道，肾脏或者下肢缺血，则需进行急诊的胸腹主动脉置换，若就医地点无行胸腹主动脉置换条件，为挽救生命，可行介入治疗。

马凡综合征患者，如果急性Stanford B型主动脉夹层病情稳定，不建议行介入治疗。由于结缔组织发育不良，大多数患者动脉短期内会发生扩张，极易出现介入相关并发症，例如各种形式的内漏，支架移位等，一旦出现介入并发症，就会对后续的胸腹主动脉置换造成困难；同时，由于介入支架和外科手术术中支架在材质和结构上的不同，也增加了胸腹主动脉置换得技术难度和手术风险。

3、动脉瘤

任何部位的动脉瘤都需要手术治疗，主动脉窦直径>50mm，升主动脉直径>50mm，主动脉弓直径>50mm，降主动脉直径>50mm，腹主动脉直径>60mm。马凡患者手术指征可以稍稍放宽，尤其是主动脉窦，升主动脉，主动脉弓动脉瘤，直径>45mm，就应该考虑手术。一旦主动脉破裂形成急性Stanford A型主动脉夹层，如前所述，后果非常严重。

马凡综合征患者与正常健康人群显著区别点在于体表面积和主动脉根部直径的变化。马凡综合征患者主动脉根部扩张的部位通常位于主动脉窦三个窦的部位，并且骤然终止于三个窦管的交汇处，从而导致主动脉根部呈梨型。

主动脉窦动脉瘤不伴有主动脉瓣关闭不全或轻度的关闭不全，可以考虑行David手术，保留主动脉瓣，避免主动脉瓣置换后长期服用抗凝药物（华法林）的烦恼。

4、心脏瓣膜病变

患者由于主动脉窦动脉瘤，继而出现主动脉瓣环的扩张，导致主动脉瓣关闭不全。如主动脉瓣结构没有异常，瓣环扩张不明显，即使出现轻，中度关闭不全，也可考虑行David手术，否则则需要行Bentall手术。

马凡患者二尖瓣病变往往表现为二尖瓣瓣叶冗长，瓣膜关闭不全，如果二尖瓣瓣下结构，如腱索，乳头肌无明显形态学变化，首选二尖瓣成形；如瓣叶病变同时瓣下结构也发生明显的形态学变化，成形困难时，则考虑行二尖瓣置换。

当主动脉瓣或二尖瓣同时需要处理时，其中一个瓣膜进行机械瓣置换，则另一瓣膜不追求成形，因为即使成形满意，仍无法避免服用华法林，二尖瓣可以考虑保留瓣下结构，维持左心室锥形形态，保持左室功能。

有些患者合并有多种病变，例如既需要做心脏手术，又需要做胸腹主动脉手术，原则上需先行处理心脏问题，再处理胸腹主动脉问题，可以在心脏手术术后2周，再进行胸腹主动脉手术。如果胸腹主动脉病变集中在腹部，也可考虑正中胸腹联合切口一期行心脏手术和肾下腹主动脉置换。特殊紧急情况，进行一期心脏手术和全胸腹主动脉置换，但手术创伤过大，时间长，风险高。

在外科治疗中，患者可能会面临一些常见的问题，需要做判断和决定。

1、进行瓣膜置换，是选择机械瓣还是生物瓣

机械瓣可以终身使用，但同时也需要终身服用抗凝药物华法林，由于华法林受食物，药物影响较大，所以在服用华法林期间，需要根据血液检测指标（国际标准化比值INR）进行调整，具体调整方案见附件。指标过低，机械瓣内或瓣下会形成血栓，影响瓣膜开放和关闭，出现急性的心功能衰竭；血栓脱落，会导致重要脏器栓塞，主要是脑栓塞和肠系膜上动脉栓塞，后果严重。指标过高，容易诱发脏器出血，如脑出血，同样后果严重。

生物瓣通常由猪的主动脉瓣或牛心包缝制而成，生物瓣置换后，华法林服用3-6个月，待内皮细胞覆盖瓣膜表面后，就可以停药，避免了终身服用华法林有可能带来的相关并发症。但生物瓣膜有使用年限，大概寿命在10-15年，之后便出现瓣膜的衰败，还需要再次更换，可以外科手术进行瓣膜置换或采用经皮介入进行瓣膜置换。

那什么样的患者适合机械瓣，什么样的患者适合生物瓣呢？通常年龄55岁以上可以考虑选择生物瓣膜，对于年轻女性，有生育需求的患者也可以考虑选择生物瓣膜置换。对于年轻患者，无生育需求女性患者，则选择机械瓣膜。

2、主动脉窦动脉瘤，是做Bentall手术还是David手术

有些马凡患者担心，主动脉窦动脉瘤，行David手术后面临着再次手术的问题：是不是马凡患者主动脉瓣先天发育不佳，保留主动脉瓣后，瓣膜在短时间内又发生病变，面临再次手术。正如前面所述，主动脉窦动脉瘤不伴有主动脉瓣关闭不全或轻度的关闭不全，可以考虑行David手术，保留主动脉瓣，关键是主动脉瓣环没有严重的扩大。这就要求患者在主动脉窦动脉瘤早期就应该积极就医，在瓣环没有严重变形时进行手术，如果拖延时间过长，那么主动脉环严重扩大，变形，就丧失了保留主动脉瓣的机会。

David本人对马凡综合征患者行David手术患者进行了10年的随访，认为远期疗效与普通患者无明显区别，所以对于希望能够保留主动脉瓣的患者，就需要在病变早期进行手术。

不管是心脏手术还是血管手术，术后出现最为普遍的问题就是心悸，也就是心率增快，另外还有发热。截瘫则是胸腹主动脉置换术后最为严重的并发症。

术后早期出现心悸最为多见，大多数是窦性心动过速，也就是节律正常，只是次数增加。出现心悸的原因有很多，首先，心脏大血管患者术中及术后会有血液丢失，体外循环后由于非生理性的全身灌注，造成组织间隙水肿，而血管内有效血容量不足，心脏每次跳动输出的血容量减少，因此术后早期机体自身通过增加心跳的次数来满足需求，是正常的自身调节过程，而且术后早期，患者往往没有胃口，进食不多，每日摄入和补液无法满足生理需要，机体还是持续丢失液体状态，因此术后需要通过补液和规律进食不断的补充血容量，当每日入量满足机体生理需要量并补充既往丢失量后，心率才会逐渐下降，这是一个循序渐进的过程，需要时间；其次，一些瓣膜关闭不全的患者，术前心率快，是心功能不全的表现，术后短时间内，心脏功能还无法恢复，心率持续偏快，随着治疗不断调整，待心功能改善，心率会逐渐下降；此外，大部分马凡综合征患者发病年龄轻，交感神经比较兴奋，术后也会出现心悸；体温升高，电解质紊乱：低钾，也会出现心率增快。以上这些情况大部分都属于术后正常的病程演变，通常需要1-3个月的时间调整，心率会逐渐恢复正常。

发热也是患者术后较为多见的表现，术后1周内，往往表现为低热，术后7-10日内有可能会出现高热。发热的原因最主要的就是术后纵膈、胸腔或腹腔内残留的血块吸收造成的吸收热，往往不会超过38.5℃。术后7-10日内的高热，最有可能是术后抵抗力低下，交叉病毒感染造成的。术后发热，从医生的角度来说，最担心的就是细菌感染，尤其是移植物的感染，一旦出现移植物感染，后果严重。所以术后患者出现发热，会进行血液检查，如果相关指标未提示有细菌感染，通常只是退热，补充容量等对症支持治疗，不应用抗菌素。如果体温超过38.5℃，会留取血培养，一旦发现细菌感染证据就会应用敏感抗菌素控制感染。呼吸道感染是患者术后多见的感染途径，一般应用敏感抗菌素或经验用药1-2周，根据血液检查结果决定是否停药。如果血培养阳性，提示患者有菌血症，发生血行感染，那么就要按照感染性心内膜炎要求，规律应用抗菌素4周，复查血培养阴性，方可停药。

截瘫是胸腹主动脉置换手术严重的并发症，严重影响生活质量，由于截瘫长期卧床，又会出现其它相关的并发症，后果严重。随着手术技术和对术后截瘫发生原因的不断深入认知，截瘫发生比率越来越低。如果患者术后发生截瘫，也不要有过多的心理负担，截瘫发生后，通过早期康复干预，持续的康复治疗，全部的患者都可以实现自主控制大小便，大多数患者都最终实现借助工具自己步行的状态。

有些患者因为主动脉窦动脉瘤，行Bentall手术，术后出现二尖瓣关闭不全或三尖瓣关闭不全。首先，大家不要过于担心再次手术或多次手术的问题。再次手术或多次手术在大的心脏中心是比较成熟的，也是多见的，同时也有一系列为再次或多次手术准备的方法。其次，对于二尖瓣和三尖瓣病变要从两个方面考虑，一个是由于主动脉窦动脉瘤，主动脉瓣关闭不全之后，左心室增大，继发二尖瓣或三尖瓣病变，这种情况，如果及时手术，通常在Bentall术后，瓣膜关闭不全会改善或痊愈。另外一种情况就是瓣膜本身出现病变，在术前，通过超声检查明确，那么就需要在Bentall手术同时处理，如果瓣膜病变发生在Bentall术后，则需要再次手术进行治疗。

确诊马凡综合征后，就需要开始进行一级预防，术后进行二级预防。所谓一级预防，就是在疾病尚未发生时，就开始针对性的治疗和预防。二级预防就是在发病经过相应的治疗后，避免再次发病或延缓再次发病的时间。对于马凡综合征患者，无论是一级预防还是二级预防，核心内容就是控制心率和血压，控制心率的推荐药物为倍他乐克，市面上含有倍他乐克成分的药物有多种，包括缓释片，短效药物等，效果大致相同，只是针对不同人群敏感性有所不同，通过服用倍他乐克，将心率控制在80次以下最为理想，剂量可以根据心率情况进行调整，心率低于50次时，需要停药观察，或减量服用，但长期大量服用倍他乐克时，切忌骤然停药，会出现危象，心率反跳性增快，严重时会心功能衰竭。控制血压药物首选洛沙坦钾，将血压控制在正常范围内，120/80mmHg，如果单纯应用洛沙坦钾效果不佳，可以考虑联合应用其他类型的抗高血压药物，如钙离子拮抗剂，利尿剂，α1受体阻滞剂等。

马凡综合征患者发病年龄并不确定，有些患者在很小的时候就出现病变，以二尖瓣关闭不全多见，其次是主动脉窦扩张导致的主动脉瓣关闭不全。有些患儿家长认为，孩子太小，不管是麻醉还是手术对孩子打击比较大，担心影响以后生长发育，尤其是涉及到瓣膜手术，如果成形不满意，就需要换瓣，需要长期服用抗凝药物，影响以后生活。有些家长认为孩子小，虽然已经出现瓣膜关闭不全，但不影响目前生活状态，能拖延治疗就拖延治疗，期待有朝一日技术更新进步能够提供更好的治疗方案。这些家长朋友们只关注了外科治疗的不足，忽视了外科治疗的重要性，却没有关注疾病本身对患儿造成的更加严重而无法挽回的后果，讳疾忌医。

患儿如果有马凡家族史，或确诊是马凡综合征，无论发病与否，都需要进行定期检查。瓣膜出现关闭不全，心脏开始扩大，发病早期，心脏通过代偿，症状表现并不明显，尤其是小孩子，不能够清楚的表达自己的不适，容易被家长忽略，一旦患儿出现症状体征，提示心脏已经无法进行代偿，出现心功能衰竭，此时再进行干预治疗，就有可能错过最佳时机和最佳的手术方案。

对于儿童马凡综合征的治疗，有几个方面的情况，需要注意。一个是太小的患儿，不能进行瓣膜置换，因为目前没有专为儿童设计的小的瓣膜，所以只能进行瓣膜成形，有些患儿瓣膜结构改变明显，有可能成形效果不理想，但瓣膜成形为日后进一步治疗创造了机会，不能因为过于追求理想的瓣膜成形效果或者为追求换瓣而一味拖延手术时间。此外，目前也没有专为儿童设计人工血管，随着儿童的发育成长，过小的血管也无法满足生长发育的需求，所以对于儿童，有些虽然血管已出现扩张，但在未出现夹层或其它紧急情况时，仍旧选择保守治疗，定期复查，待患儿发育到一定阶段，再进行外科干预治疗。但无论何种情况，一切的外科治疗决策的制定，都要取决于超声、CTA等相关的检查结果，并没有明确的年龄时间点或者身高体重节点。

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