基于高血压五位一体的降压理念

高血压是一种病程长，进展慢，不同阶段、不同季节升高波动，不同人群、不同地域发病各不相同，并发症多种多样的慢些疾病，一句话：高血压是一种多因素、多环节、变化多、个体差异较大的综合征。特点是以动脉压力升高为主的一组心血管综合征，是最常见的心脑血管危险因素，可损伤心、脑、肾的结构和功能，最终导致功能障碍。

既然是一种综合征，发病原因肯定是多因素所致，发病机理也是多机制共同作用的结果。目前研究认为五种发病机制，共同作用于一身，治疗也是五大类药物，联合应用于一体，即五位一体理念。

病因归结起来有五项

一、遗传、环境：发病有明显的家族聚集性，双亲一方有高血压的发病率是无高血压家族的1.5倍，双亲都有高血压则发病率达到2-3倍，本病患者的亲生子女和收养子女虽然生活环境、习惯相同，但是前者更易患高血压；动物实验已经筛选出遗传性高血压大鼠株（SHR）、易卒中型SHR(SHRSR)、米兰高血压大鼠(MHR)，里昂高血压大鼠(LH)，Dahl盐敏感性大鼠等类似某些临床高血压亚型的动物高血压模型，已试验成功转基因的高血压动物。临床监测发现，父母均有高血压的子女，虽然血压正常，但是血液中的升压激素，例如去甲肾上腺素、多巴胺的浓度都比无高血压家族史的子女高，以后发生高血压的比例更高。

近年来发现一些基因突变（如血管紧张素、糖皮质激素受体、脂蛋白酯酶等基因）与高血压有关，单基因突变可致先天性肾上腺增生、多囊肾、Liddle综合征，盐敏感、胰岛素抵抗也可能是基因突变的中间表现。分子生物学提出的“膜学说”从分子水平揭示了血压升高的机制，该学说认为高血压患者组织细胞膜存在遗传性离子转运障碍，尤其是钠离子摄入过多时不能将钠离子排出细胞外，血管平滑肌细胞内钠离子潴留，钠-钙交换增加，使得钙离子内流，细胞内钙超载，膜除极化加速使平滑肌兴奋性增强，最终导致血管收缩，外周阻力增高，血压升高。

二、精神、神经因素：精神源学说认为在不良情绪、多思多虑的刺激下，患者出现长期或反复的精神紧张、焦虑、烦躁等情志变化，大脑皮层兴奋-抑制平衡失调，以致不能正常行使调节和控制皮层下中枢活动的功能，交感神经活动增强，舒缩血管中枢传出以缩血管冲动为指令的信使，从而使小动脉收缩呈优势，导致外周血管阻力持续升高，血压上升。

中枢神经系统和外周神经系统对于血压的调节起重要作用，特别是中枢系统的延髓血管运动中枢，存在加压区、减压区、感受区，在桥脑、下丘脑以及更高级中枢核团的参与下主司血管中枢调节，例如各级中枢发放的缩血管冲动增多，或各类感受器传入的缩血管信号增强，或阻力血管对神经介质反应过度都可以产生血管痉挛收缩，造成高血压。交感神经系统的激活，释放儿茶酚胺类神经介质，特别是去甲肾上腺素等缩血管介素，促使小动脉收缩，长期的高压状态引起血管平滑肌增殖、肥大，血管壁增厚，结构重塑重构，血管硬化，弹性减低，阻力增大，而为了保证血液灌注，不得不调动人体的升压机制，包括肾素血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统，心血管系统，肾脏系统，中枢系统等，全都参与、从代偿到失代偿，逐渐出现心肌肥厚，心脏扩大，肾动脉硬化，肾小球滤过率下降，蛋白尿，都是代偿的后果。

三、肾素血管紧张素紧张素醛固酮系统平衡失调：肾脏灌注不足、缺血刺激肾小球动脉上的球旁细胞分泌肾素，肾素在肾素血管紧张素转换酶的作用下形成血管紧张素I，该激素通过肺、肾的转换酶变成血管紧张素II，目前发现的血管紧张素共7种（I,II,III,IV,V,VI,VII），其中血管紧张素II作用最强，有强烈的收缩血管作用，其加压作用约为肾上腺素的10—40倍。紧张素II可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮促使水钠潴留，并作用于心、肾、中枢和自主神经系统，从而加强水钠潴留和周围血管收缩作用，最终产生高血压。肾素血管紧张素紧张素醛固酮系统是一个反馈系统，对血压的发生、发展起到至关重要的作用，近年来发现血管壁、心脏、中枢神经系统、肾皮质髓质中也存在该系统，除了血管紧张素转换酶，胃促胰酶、促胆素也可将血管紧张素I转化成II，组织蛋白酶也可将血管紧张素原直接转换成血管紧张素II。诱导自由基的产生，损害内皮细胞产生一氧化氮，而缩血管的内皮素生成增加。

四、钠摄入过量：流行病学调查、临床研究及大量的试验数据证实钠的代谢和高血压密切相关，人群的血压水平与钠的摄入量呈正相关，多次流行病学调查发现我国高血压发病率呈北高南低趋势，北方地区饮食普遍偏咸，口味较重，平均钠的摄入量12—15克，而南方地区钠的平均摄入量只有8—10克。阿拉斯加的爱斯基摩人食盐摄入少，所以高血压发病率很低，而喜欢咸的日本北海道人高血压发病率高，由于各国大力提倡低盐饮食，特别是欧美国家，在方便食品中限制钠的含量，高血压有下降趋势。临床研究表明低盐饮食有利于血压控制，利尿剂增加钠的排泄，降压效果有目共睹。高钠引起高血压的主要机制是水钠潴留，细胞外液量增加，循环血量增加，心脏排血量加大；小动脉壁含水量增高，引起周围血管阻力增大；细胞内外钠离子浓度比值变化导致小动脉张力加大。但不是所有高盐饮食的人都会发生高血压，研究发现体内存在遗传性钠转运缺陷，钠转运蛋白功能障碍才有发生高血压的可能，称之为盐敏感性高血压。

高血压除了与钠摄入量有关，还与钠的排泄相关，在正常调节机制下，血压升高，肾脏排钠增加，以保持血压稳定，叫做肾压力-利钠现象，高血压患者这种调节机制紊乱，不能排除多余的钠和水，使血压持续升高。

钠的排泄还受抗利尿激素、醛固酮、肾素、前列腺素、脑钠肽等的调节，特别是脑钠肽系统，参与了排钠、扩血管、抑制肾素血管紧张素-交感神经系统，适度扩张肾脏出球动脉和入球动脉，降低肾小球压力，增加肾小球滤过率，起到生理性降压作用。

五、胰岛素抵抗：一部分高血压患者还伴有肥胖，高甘油三酯血症，糖耐量降低，高血糖，即存在代谢功能紊乱，胰岛素抵抗，动物试验也发现SHR有胰岛素抵抗存在。高胰岛素血症和胰岛素抵抗引起高血压的原因一是改变细胞Na+—K+ATP的活性，增加细胞内Na+的含量；二是刺激交感神经的活性，增加肾脏对水，钠的重吸收；三是增加盐的敏感性，导致水钠潴留；四是刺激血管平滑肌生长因子及内皮素的释放，使平滑肌增殖，血管收缩。

高血压的发生往往是上述五种机制共同作用的结果，即一体理念。

目前治疗的药物有五大类：

一、血管紧张素转换酶抑制剂：如卡托普利、培垛普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利等，适合于高血压合并冠心病、高血压合并糖尿病、高血压合并心功能不全等，它可以减轻高血压所致的左室肥厚，并可抑制糖尿病肾病、高血压肾病所致的肾功能不全，还可以改善胰岛素抵抗，配合降糖药物改善高血糖；还可以保护血管，防治动脉粥样硬化，延缓心功能不全的发展进程；对高龄患者降压作用平稳，调整剂量方便灵活。最常见的副作用是持续性干咳，最严重的副作用是血管神经性水肿，但十分少见，与过敏体质有关；孕妇不能用；严重肾功能不全、血肌酐大于260微摩尔/升者禁用；培垛普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利属于长效制剂，咳嗽反应相对较少，联合用药也可以减少咳嗽副反应。

二、血管紧张素II受体拮抗剂：如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦阿利沙坦酯，奥美沙坦等，主要用于原发性高血压、高血压心脏病、高血压肾病、高血压合并糖尿病、高血压合并心功能不全、高血压合并高尿酸血症；特别是男性高血压患者伴有功能性性功能障碍者（ED)，此类药物在降压的同时可以改善性功能（主要是缬沙坦）；长期应用还可以预防心律失常，如减少房颤的发生率，减少室性和房性早搏，控制窦性心动过速的发生；改善胰岛素抵抗，对2型糖尿病人有利；还可以减轻或逆转高血压所致的左室肥厚；控制高血压肾病、糖尿病肾病所引起的蛋白尿；药物的安全剂量范围大，在规定的大剂量范围下，副作用增加不明显。孕妇不能用；严重肾功能不全、肾动脉狭窄者慎用，没有血管紧张素转换酶抑制剂的咳嗽副作用，而作用与其相当，是目前应用最广的降压药。

三、钙通道阻滞剂：如氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、拉西地平、西尼地平、尼群地平等，主要用于原发性高血压、高血压合并冠心病、高血压合并颈动脉粥样硬化症、高血压合并肾功能不全等，该药的特点起效快，降压幅度大，剂型多，有短效、缓释、控释及分子长效物等剂型.短效制剂如心痛定,因副作用大,目前只用于急诊控制血压,不主张长期服用;控释片和分子长效制剂,药效可持续24-35小时,做到了平稳降压的目的,就是偶然漏服一次,血压也不会波动很大;该药最大的优点在于可预防颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞,肾功能不全者可用常规剂量,长期应用对血脂血糖没有不良影响,孕妇高血压也常常选择此类药物,所以往往作为首选高血压药或联合药物的选择之一.副作用主要是扩张脑血管引起头痛,;扩张周围血管可致脚踝水肿,但不会影响心肺功能;降压过快反射性引起心跳加速,心悸;更年期妇女可加重面部潮红,内热汗出,随着剂量的增加,上述反应也会加重;但是不是所有的钙通道阻滞剂都有上述副反应,最好在医生诊断评估后选择应用;与其它种类的降压药联合使用,该药的某些副反应可减轻或消失.

四、利尿剂：如氢氯噻嗪、吲达帕胺、呋塞米、安体舒通、阿米洛利等，一般作为容量性、盐敏感性高血压的基础用药，往往与血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂联合应用，适用于老年人单纯性收缩期高血压，用2种以上的降压药不能控制的顽固性高血压，特别是对盐敏感性高血压(即每日摄入氯化钠超过6克，或口味过重者，血压常常会升高），容易水肿的高血容量高血压效果明显，是复方高血压药的主要角色，如珍菊降压片，复方降压片，海捷亚，复代文，安博诺，百普乐等；该药长期大量应用（如氢氯噻嗪每日大于50毫克，吲达帕胺每日大于5毫克）可引起电解质紊乱，特别是低钾血症，可诱发心律失常，造成人体内环境紊乱，发生致命性室速，室颤；还可引起血脂，血糖和尿酸升高，所以2型糖尿病，痛风患者不能长期使用大剂量利尿剂；但是小剂量（如氢氯噻嗪每日小于25毫克，吲达帕胺每日大小于2.5毫克）与其他降压药联合应用（如血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂）可减少或对抗上述副作用。目前应用最多的是氢氯噻嗪和吲达帕胺片；呋塞米主要用于合并肾功能不全，心功能不全的高血压患者；安体舒通、阿米洛利用于继发性高血压患者。

五，β-受体阻滞剂：如倍他乐克、比索洛尔、卡维地洛等，主要用于高血压合并冠心病，高肾素性、以舒张压升高为主的高血压（青年人、腹型肥胖者多见），易紧张、心率过快的高血压，高血压伴有心肌梗塞，高血压合并心律失常，顽固性高血压等。该药最大的特点是可预防部分高血压患者猝死；其次降压同时减慢心率，目前认为心率快慢与人类寿命、心血管意外事件有关，在休息状态下心率保持在60-70次/分钟，最有利于心脏供血与做功；根据近年的研究表明，在口服β-受体阻滞剂时，心率维持在55-60次/分钟，且无头昏、乏力等症状，是药物发挥最大效能的合适剂量，不必过于担心。小剂量长期服用不会引起血糖血脂紊乱。肾功能不全时减少剂量，发生II度以上房室传导阻滞时禁用，显著的窦性心动过缓者（心率小于50次/分钟)慎用。

集于五种药物作用于一身的降压药

沙库巴曲缬沙坦（ARNI）是一种血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂，能够在抑制脑啡肽酶，增强利钠肽系统的同时，阻断醛固酮活性，抑制RAAS系统，同时还能阻断血管紧张素II1受体，并增加利钠肽水平，而利钠肽中的环鸟苷酸信号传导，直接增加胰岛素分泌，提高胰岛β细胞活性，通过上调脂肪氧化，增加脂肪组织的脂联素、骨骼肌线粒体数量来增强胰岛素的敏感性；提高细胞Na+—K+ATP酶 、Na+—Ca++ ATP酶的活性，扩张血管。

综上所述，高血压在遗传、环境，精神、神经因素，肾素血管紧张素紧张素醛固酮系统平衡失调，钠摄入过量，胰岛素抵抗五种病因作用下发生，而针对这五种病因，又有五大类降压药物治疗高血压，并且联合用药是控制好血压的基本法则，即寻找集五大类药物作用于一身的降压药物，才能更好、持续、稳定的管理好血压。血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦具备了上述特质，既有利尿排钠、扩血管、增加肾小球滤过，又有双向调节肾素血管紧张素系统、抑制交感神经系统激活，具有五位一体降压的全方位作用。