肝内胆管细胞癌联合治疗现状

肝内胆管细胞癌联合治疗现状

复旦大学附属华山医院 崔云凡 殷保兵

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC），指的是起源于二级及以上胆管的恶性肿瘤，约占胆管癌的10%-15%。ICC的发病率全球范围均呈上升趋势，发病率最高地区为泰国东北部，超过80/10万人，我国发病率达7.55/10万人，在亚洲仅次于泰国。手术根治性切除是肝内胆管细胞癌外科治疗首选方案，但行手术切除率低，五年生存率仅为30%。辅助治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗等。化疗疗效欠佳，推荐一线方案包括吉西他滨联合顺铂（GC）、吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）、吉西他滨联合替吉奥（GS）等。靶向治疗是近年来的研究热点，常见的靶点包括FGFR、IDH、VEGF、HER2等。免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂近年来在ICC临床研究颇多，化疗基础上联合靶向治疗和免疫治疗是近年研究热点。

1、化疗

由于肝内胆管癌患者就诊时大多为中晚期，仅有30%～40%的患者有根治性手术机会，术后五年生存率只有15%～40%。对于进展期和不能切除的ICC仍推荐化疗，可提高总生存时间（OS）和无瘤生存时间（PFS），目前常用的化疗方案包括吉西他滨+顺铂（GC）、吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）、吉西他滨+替吉奥（GS）、吉西他滨顺铂和替吉奥（GCS）、白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG）。

1.1 GC方案

吉西他滨/顺铂方案是第一个被推荐用于肝内胆管细胞癌化疗的一线方案，中位OS 11.7月和PFS 8.0月，该方案顺铂的不良反应主要是肾毒性、消化道反应与轻度骨髓抑制，GC方案为中晚期胆道恶性肿瘤化疗的标准方案。

1.2 GEMOX方案

GEMOX和GC在晚期胆道癌方面的疗效，中位OS为9.5月/9.7月，两个方案疗效相当但GEMOX方案安全性更好。GEMOX方案在联合治疗方面发挥重要作用，是肝内胆管癌联合治疗的基础。

1.3 GS方案

与传统GC方案相比，GS方案中位OS15.1月vs 13.4月，中位PFS6.8月vs 5.8月，临床疗效不亚于GC方案的前提下副作用相对较轻，不良反应主要表现为中性粒细胞减少（56%）和白细胞减少（40%），胃肠道反应发生率较低。GS方案的提出为晚期胆管癌的化疗提供了新的选择。

1.4 GCS方案

在GC方案的基础上加用替吉奥联合治疗肝内胆管癌，采用GCS方案化疗组中位生存期16.2月，一年生存率59.9%，意味着GCS方案可能成为新的一线化疗方案。除外替吉奥相关的不良事件，GCS方案安全性相比GC方案无显著差异。

1.5 AG 方案

白蛋白结合型紫杉醇近年来治疗胆管癌疗效得到肯定。AG方案治疗晚期胆管癌患者，联合治疗组中位OS和中位PFS相较对照组均有所提高，与传统一线化疗方案疗效相近，是晚期胆管癌化疗一种可行的替代方案。

2.肝内胆管癌的分子靶向疗法

至少40%的肝内胆管癌存在明显的基因突变，常见的突变见于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、异柠檬酸脱氢酶（IDH1/IDH2）、血管内皮生长因子（VEGF）等，这些突变的位点成为靶向治疗的潜在靶点。目前针对这些突变基因的靶向药物层出不穷，目前已有FGFR1、2和3抑制剂培米替尼（Pemigatinib）被批准用于治疗存在FGFR2突变的胆管癌患者，另一种FGFR1-3抑制剂英菲格拉替尼（Infigratinib）被授予优先审查资格。

2.1 作用于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的药物

培米替尼（Pemigatinib）是一种针对FGFR1、2和3的小分子抑制剂，是首个被FDA批准用于无法切除、局部进展、存在FGFR2融合或重排胆管癌的靶向药物。存在FGFR2融合或重排的107名患者培米替尼治疗客观缓解率为35.5%，中位PFS为6.9月，证明培米替尼对于存在FGFR2融合或重排的胆管癌患者有显著疗效。该研究中不良事件主要为高磷血症（12%）、关节痛（6%）等。

英菲格拉替尼（Infigratinib）是一种选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂，2021ASCO上公开的的最新研究成果显示：英菲格拉替尼治疗FGFR2突变阳性晚期胆管癌中位PFS为7.3月，整体缓解率为23.1%。目前一项正在进行的III期研究将观察英菲格拉替尼对于存在FGFR2融合且未经系统治疗的转移性或晚期胆管癌患者的临床疗效，并与传统化疗方案吉西他滨/顺铂方案对比，其结果令人期待。

Futibatinib（TAS-120）作为一种高度选择性的FGFR1-4抑制剂，在接受Futibatinib治疗的67名肝内胆管癌患者（82.1%存在FGFR2融合）中，客观缓解率达到37.3%，中位PFS为7.2月。常见的不良事件包括高磷血症（81%）、腹泻（37%）和口干（33%）等。

2.2作用于异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的药物

依维替尼（Ivosidenib，AG-120）是一种小分子的IDH1抑制剂，单药用于胆管癌（近90%为肝内胆管癌）患者对比安慰剂组PFS2.7月vs 1.4月和OS10.8月vs 9.7月），且安全性较好。2020年NCCN指南推荐依维替尼用于存在IDH1突变的胆管癌患者的二线治疗。

2.3 作用于人表皮生长因子受体-2（HER-2）的药物

曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种作用于HER-2的单克隆抗体，近年来有报道称在拉帕替尼一线治疗失败后采用曲妥珠单抗二线治疗HER-2阳性胆管癌发现一定治疗效果。另一份前瞻性研究显示曲妥珠单抗生物仿制药(trastuzumab-pkrb)联合吉西他滨顺铂化疗方案疗效显著（中位PFS为6.1月）。

2.4 多靶点药物

仑伐替尼（Lenvatinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2018年仑伐替尼在日本获批用于不可切除的肝内胆管细胞癌的一线治疗。近日一项多中心Ⅱ期临床研究将仑伐替尼单药用于不可切除胆道肿瘤的二线治疗,中位OS和中位PFS分别达到7.35月和3.19月。目前仑伐替尼联合派姆单抗、仑伐替尼联合纳武单抗等联合方案治疗胆道肿瘤的研究层出不穷。

瑞戈非尼（Regorafenib）是一种针对多个靶点的多激酶抑制剂，目前有研究显示：瑞戈非尼对化疗耐药的晚期胆管癌有显著疗效， 32名化疗无效后接受瑞戈非尼单药治疗的患者的中位PFS为4.1月，中位OS为8.8月。目前针对瑞戈非尼的更多临床研究正在进行中，瑞戈非尼联合治疗在胆管癌治疗领域可能是一个新的方向。

3、肝内胆管癌的免疫治疗

免疫治疗指的是通过调节机体的免疫系统从而恢复机体正常的免疫应答，进而达到消除肿瘤的目的，包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞治疗等。近年来免疫治疗研究热点已经逐渐由肿瘤疫苗转向针对免疫检查点的抗体研究。在肝内胆管癌临床治疗方面进展多集中在新型药物和新联合免疫治疗方案的提出，有些方案展现出较好的临床效果，为胆管癌的治疗提供了新的方向，主要包括针对PD-1/PD-L1,CTLA4的抗体（纳武单抗、派姆单抗等）、仑伐替尼联合PD-1抑制剂等。

3.免疫检查点抑制剂

近年来针对新型免疫检查点抑制剂的研发取得了较大进展。肝内胆管癌免疫治疗中常用的免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。

帕博利珠单抗是一种免疫检查点PD-1抑制剂。2019年ASCO大会上所公开的两项临床研究中，一项Ⅱ期研究对104名PD-1抗体阳性的晚期胆管癌患者采用帕博利珠二线单药治疗，中位OS和中位PFS分别为7.4月和2.0月。在另一项Ⅰ期临床研究中，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者中位OS和中位PFS分别达到了6.2月和1.8月。两项试验均显示帕博利珠单抗具有良好的抗肿瘤活性。2020年6月，帕博利珠单抗已被FDA批准用于治疗无法切除或转移性肿瘤突变负荷过高的实体瘤患者，其中包括胆管癌。

晚期胆道肿瘤患者采用抗PD-1单克隆抗体--纳武单抗单药治疗，ORR为22%，中位OS和中位PFS分别为14.24月和3.68月，而联合化疗后中位OS为15.4个月，中位PFS为4.2个月，表现出更佳的疗效。

卡瑞利珠单抗作为一种在临床上广泛应用的抗PD-1单克隆抗体，卡瑞利珠单抗与GEMOX方案联用治疗晚期胆道肿瘤，PFS为5.4月，中位OS为11.2月。卡瑞利珠单抗联合化疗用于胆管癌的一线治疗的疗效值得关注。

4 肝内胆管癌的联合治疗

随着近年来肝内胆管癌化疗、靶向治疗、免疫治疗领域新的研究成果不断发表，联合治疗理念开始逐渐被外科医生接受。肝内胆管癌联合治疗常用的方案包括GEMOX+PD-1抑制剂+仑伐替尼方案、仑伐替尼+ PD-1抑制剂方案等。

4.1 GEMOX+仑伐替尼+ PD-1抑制剂

2018 年ASCO上有研究者提出仑伐替尼和PD-1联合治疗肝内胆管癌的方案并公布研究成果，结果显示14例患者中ORR为21.4%，DCR为93.0%，且帕博利珠单抗和纳武单抗在与仑伐替尼的联合治疗方案均显示出较好抗肿瘤效应，两者疗效大致相当。

4.2 GC+德瓦鲁单抗（Durvalumab）+替西木单抗（Tremelimumab）

德瓦鲁单抗是PD-L1抑制剂，替西木单抗是靶向CTLA-4，近年来两种药物联合治疗在治疗晚期实体瘤领域取得显著效果，2020年ASCO大会中发表的报道显示：GC方案+德瓦鲁单抗+替西木单抗四药治疗未经化疗的晚期胆道癌客观缓解率达到73.3%，同时耐受性良好。

4.3 GEMOX+特瑞普利单抗+仑伐替尼

2020年CSCO学术年会上的相关报道中指出GEMOX+特瑞普利单抗（PD-1抗体）+仑伐替尼一线治疗肝内胆管癌疗效显著，30名未经治疗且不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌患者中客观反映率达80%，6个月生存率达到了90%，疗效令人惊艳。

目前为止肝内胆管细胞癌的根治性切除术仍然是首选的外科治疗手段，但近年来化疗、靶向治疗、免疫治疗等方面的研究进展为肝内胆管癌的治疗提供了新的可能。化疗联合分子靶向治疗和免疫治疗临床上也取得较好的疗效，肝内胆管癌联合治疗展现的应用前景令人期待。联合治疗不仅是目前肝内胆管癌治疗领域研究的热点，也是未来肿瘤精准治疗的方向。