慢性HBV感染免疫耐受期是否应该治疗

编者按：在5月24日我国举行的“2021年度慢性肝炎研究进展与临床实践学习班”暨“慢性乙型肝炎、复杂肝病诊疗进展研讨会”上，北京大学医学部庄辉院士作“慢性乙肝病毒感染免疫耐受期的是否应该治疗”学术讲座，对这些患者的治疗争议做出解答。

据估计，全球慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者约2.92亿人，其中免疫耐受期患者约1.98亿。我国慢性HBV感染者约8 600万例，其中免疫耐受期患者约3 230万。

目前美国、欧洲和亚太肝病学会发布的慢性乙型肝炎 (乙肝) 诊治指南(以下简称美国指南、欧洲指南和亚太指南) 关于免疫耐受期慢性乙肝 (IT-CHB) 患者的定义及治疗的推荐意见不完全一致：美国指南提示丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 正常值上限 (ULN) 男性为35 U/L，女性为25 U/L；欧洲和亚太指南的ALT ULN男女均为40 U/L。

关于IT-CHB定义，美国指南是：HBV去氧核糖核酸 (HBV DNA) >106 IU/mL，ALT正常；欧洲指南是：HBV DNA>107 IU/mL，ALT持续正常；亚太指南是：HBV DNA>2×105 IU/mL，ALT< 1~2×ULN。

关于IT-CHB治疗的推荐意见，美国和亚太指南均只推荐，对肝活检显示中度/重度炎症 或明显纤维化 (F2) 的IT-CHB患者治疗；

欧洲指南则推荐扩大对IT-CHB治疗指证：即年龄>30岁，或有肝细胞癌 (HCC)/肝硬化家族史，或有肝外表现的IT-CHB患者，即使ALT和肝活检正常，也可以治疗。

鉴于① IT-CHB不是良性疾病期；

② 对IT-CHB患者治疗可降低肝硬化和HCC的发生；

③ 一线药物抗病毒力强，耐药发生率低，长期治疗安全有效；

④ 治疗费用低于监测费用，性价比高；

⑤ 可降低HBV水平传播和母婴传播，减少乙肝歧视；

⑥ 可提高乙肝诊断率和治疗率，实现WHO提出的到 2030年消除乙肝公共威胁的目标。因此，应扩大对IT-CHB患者的治疗。

同时，应开展对IT-CHB患者治疗的研究，提供更多的循证医学证据，如① 回顾性前瞻队列研究：比较IT-CHB治疗组、未治疗组和HBeAg (+) 免疫活动性乙肝治疗组累计肝硬化发生率、HCC发病率、肝移植率及死亡率；② 前瞻性队列研究：比较以上3组累计肝硬化发生率、HCC发病率、肝移植率及死亡率；③ 随机对照研究：比较IT-CHB治疗组与未治疗组累计肝硬化发生率、HCC发病率、肝移植率及死亡率等。

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）: 慢性HBV 携带状态：又称HBeAg 阳性慢性HBV 感染。本期患者处于免疫耐受期，患者年龄较轻，HBV DNA 定量水平（通常> 2×107 IU/ml）较高，血清HBsAg（通常> 1×104 IU/ml）较高、HBeAg 阳性，但血清ALT 和AST 持续正常（1 年内连续随访3 次，每次至少间隔3 个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg 水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。

非活动性HBsAg 携带状态：又称HBeAg 阴性慢性HBV 感染。本期患者处于免疫控制期，表现为血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA < 2 000 IU/ml，HBsAg < 1 000 IU/ml，ALT 和AST 持续正常（1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月），影像学检查无肝硬化征象，肝组织检查显示组织活动指数（histological activity index，HAI）评分< 4 或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。