宫颈上皮内瘤变CIN的治疗

宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithehial ncoplasia，CIN)是一组宫颈癌的前期病变，它包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌，是组织从正常细胞发展到癌细胞的关键阶段，即宫颈癌前病变，因具有发展成癌的潜能，长期存在即可能转变为宫颈癌。

宫颈癌的发生和发展有一个渐进的演变过程，时间从数年到十数年，一般认为这个演变过程经过这样几个阶段：即由轻度→中度→重度上皮内瘤样病变→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的一系列病理变化，如果在此阶段得到及时进行正确治疗，绝大多数病例可以治愈。若不治疗，约10~15%轻中度和75%重度不典型增生，将转变为浸润癌。因此，早发现、早治疗是阻断其癌变的重点与关键。

一、病因

1、人类乳头状瘤病毒感染

近年来随着人类对乳头状瘤病毒（HPV）感染与下生殖道关系研究的不断深入，发现HPV感染是宫颈上皮内瘤样病变和宫颈癌发生的重要病因，约有70％～90％的宫颈上皮内瘤变患者伴有HPV感染。HPV根据其致癌性不同可分为不同类型：HPV16、18、45、56等为高危型，HPV31、33、35等11种为中危型，HPV6、11、26等8种为低危型。CINⅠ及亚临床HPV感染常为HPV6、11型，80%CINⅢ为HPV16型感染。

分子生物学及流行病学研究表明人类乳头状瘤病毒有致癌性。子宫颈重度不典型增生者，其细胞内染色体常伴有HPV基因的整合，从而启动E1、E2基因，导致病毒基因在宫颈上皮内的表达，其后E6、E7基因编码合成多功能蛋白从而干扰细胞生长，在16、18型高危HPV感染的患者中起着重要的致癌作用。高危型HPV的E6蛋白可与肿瘤抑制基因p53结合，导致p53降解，E7基因产物是一种核磷酸蛋白与肿瘤抑制基因（retinoblastoma基因PRb）产物结合导致其功能灭活，从而影响其抑制细胞生长的作用。

2、性交接种：少部分患者可通过性交接种，如与有阴茎癌、前列腺癌及其性伴侣患有子宫颈癌的高危男子性接触的妇女，易通过性交直接接种可导致子宫颈癌。

3、其他因素

⑴长期吸烟：长期吸烟是宫颈上皮内瘤变的诱发因素之一，烟草燃烧后的尼古丁具有致癌效果，持续的摄入尼古丁，就可能在宫颈处形成癌细胞，因此尼古丁对宫颈上皮内瘤变有促进作用，发生几率提升。

⑵微生物感染：某些微生物是宫颈上皮内瘤变的诱发因素之一，如淋球菌、单纯疱疹病毒（HSV）、滴虫感染。这些微生物入侵人体后，可让人体更容易受到人类乳头状瘤病毒的感染，进而诱发宫颈上皮内瘤变。

⑶免疫力低下：当机体免疫力低下时，感染人乳头瘤病毒的机会增多，长期持续性感染会导致宫颈上皮内瘤变的发生。

此外，内源性与外源性免疫缺陷导致病毒感染可使CIN增加，如Hodgkin病、白血病、胶原性血管病与HPV感染性疾病发生有关。

二、临床表现

宫颈上皮内瘤变具有隐蔽性，一般初期并无明显症状和体征，部分患者有白带增多、白带带血、接触性出血及宫颈肥大、充血、糜烂、息肉等慢性宫颈炎的表现；但正常外观宫颈也占相当比例（10%～50%），检查子宫颈可光滑，或仅见局部红斑、白色上皮，或子宫颈糜烂样表现，未见明显病灶，故单凭肉眼观察无法诊断CIN。

并发症

宫颈上皮内瘤变发生恶变，进展成为宫颈癌，可有阴道流血、阴道异常排液，多数为血性、泔水样，且伴有腥臭味，严重者可出现尿频、尿急、尿痛以及下肢肿痛等宫颈癌晚期表现。

三、检查

1、第一阶梯：TCT薄层液基细胞学检测

此法具有简便易行、经济有效及多次重复的特点，已成为妇科常规检查的重要内容及宫颈癌普查中首选的初筛工具。薄层液基细胞学技术（TCT）是在显微镜下观测宫颈脱落细胞，查看宫颈细胞是否有异常。薄层液基细胞学检查起到提示和发现病变的作用，薄层液基细胞学检测不是最终诊断。

描述性诊断系统中分为“未见上皮内病变或恶性细胞”和“上皮细胞异常”，其中上皮细胞异常分为鳞状上皮细胞异常和腺细胞异常。

2、第二阶梯：电子阴道镜检查

经过TCT薄层液基细胞学检测后，如果发现宫颈细胞有异常，则需要进行阴道镜检查。在电子阴道镜高倍放大40倍下，观察宫颈癌前病变好发区表层的细微变化，阴道镜检查有助于定位异常上皮、增加活检取材的准确性。

检查中确认宫颈鳞柱交界及移行区，观察移行区内有无醋白上皮，描述其消退、厚度、边界，醋白上皮之上有无点状血管、镶嵌或异型血管。病变是否伸入宫颈管，及移行区之外是否有上述异常表现。联合醋酸试验和目测放大镜检指示病变的部位并活检。有经验的医生可以通过镜下的特征性表现对宫颈上皮内瘤变的分级做出临床诊断。

3、第三阶梯：组织病理学检测

如果阴道镜检查中发现异常，应在阴道镜检提示下对可疑病变部位多点活检，分别进行组织病理学检查，可确诊宫颈病变。

宫颈活检是确诊癌前病变的必要方法，有盲取活检、5％醋酸肉眼观察后活检、碘试验后活检、阴道镜下活检、锥切活检。还需注意阴道镜下活检病理与术后病理比较，病变升级率为9.8％～24.9％。

⑴VIA(醋酸肉眼观察法)是指宫颈表面涂抹3%～5%醋酸溶液后，1分钟后在100瓦的白炽灯光下，无放大条件肉眼直接观察宫颈上皮对醋酸的反应程度。根据醋白上皮的厚薄、边界轮廓和消失的快慢等初步判断病变及程度，阳性者进行进一步检查。

⑵碘试验又称为Schiller试验。是将碘溶液涂在宫颈上观察其染色的部位。正常子宫颈鳞状上皮含糖原，糖原与碘混合后产生深赤褐色或深棕色，不染色为阳性。宫颈炎、宫颈癌前病变及宫颈癌的鳞状上皮缺乏糖原或不含糖原，涂碘后不染色，有助于定位异常上皮，识别危险的病变，以便确定活组织检查取材的部位。

4、第四阶梯：HPV人乳头瘤病毒检测

近年来HPV检查常用来帮助细胞学难以明确意义的临床鉴别诊断和CIN治疗后的随诊。脱落细胞学联合高危人乳头瘤病毒检测可以增加宫颈上皮内瘤变Ⅲ的检出和减少癌症的发生。高危型HPV包含HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和66型。

四、诊断

早期宫颈上皮内瘤变患者主要以同房出血就诊，也有部分宫颈上皮内瘤变患者并无临床症状。

由于CIN常缺乏典型的临床表现，目前临床广泛使用宫颈细胞学涂片加阴道镜检查加病理检查确诊，是宫颈上皮内瘤变有效的联合早诊方法，也是目前标准的宫颈癌前病变诊断的“三阶梯”程序。但最后确诊须靠病理检查。

五、鉴别诊断

⑴宫颈息肉：会有同房出血表现，妇科检查可见宫颈一质软的息肉样组织，通过病理学检查可以明确诊断，从而加以鉴别。

⑵细菌性阴道炎：会有阴道分泌物增多表现，但一般伴有阴道及外阴瘙痒，通过对阴道分泌物检查可以明确感染的细菌类型，从而明确诊断。

六、治疗

宫颈上皮内瘤变的治疗选择主要取决于病变级别及范围、年龄和对生育的要求等。治疗的手段主要为保守治疗和切除治疗。

1、保守治疗

保守治疗常用方法有电凝、电烙、冷冻、冷凝、微波、激光和中医中药等，上述治疗各有其优缺点：

⑴电凝治疗：主要适用于宫颈上皮内瘤变Ⅰ、Ⅱ级的患者，治疗范围则根据病变的大小而定。其优点是治疗范围广，疗效较好，但电凝过深可引起患者疼痛及术后出血。

⑵冷冻治疗：主要适用于宫颈上皮内瘤变Ⅰ、Ⅱ级，且病变局限于宫颈外口的患者。其优点是疗效肯定，操作简单、费用较低。主要缺点是不能保留组织标本，治疗的精确性不高。对凹凸不平的病灶面和探头难以完全接触的病灶，很难采用冷冻治疗。

⑶激光治疗：包括激光汽化和激光锥切法。前者适用于宫颈上皮内瘤变I、Ⅱ患者；对于妊娠期宫颈上皮内瘤变、宫颈管搔刮术阳性、阴道镜检查不满意、宫颈上皮内瘤变面积大和宫颈上皮内瘤变Ⅲ的患者，可考虑采用激光锥切治疗。

激光治疗操作简便、疗效肯定、组织愈合快，但汽化治疗不能保留组织标本，治疗时可能对操作者有不利影响，患者常有明显疼痛，术中及术后出血发生相对较多。

冷冻或激光治疗的缺点为颈管狭窄发生率较高。

⑷药物治疗：免疫调节剂，如人重组γ-干扰素、β-干扰素，主要治疗HPV病毒感染导致的宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变合并人乳头瘤病毒感染者。

⑸抗炎药物：通过消除生殖道原虫、霉菌和微生物，治疗与宫颈上皮内瘤变有关的炎症和人乳头瘤病毒感染者。

2、手术治疗

⑴宫颈锥切术：随着宫颈上皮内瘤变患者的增多和宫颈癌的年轻化，宫颈锥切的治疗作用越来越显示出其重要性。锥切术其指征为宫颈上皮内瘤变Ⅱ、Ⅲ级、宫颈原位鳞癌、宫颈原位腺癌，要求保留生育功能者。切除时应采用冷刀锥切。

LEEP术后患者分娩方式以剖宫产较适宜，且发现LEEP术后CIN有一定的复发率。

⑵子宫切除术：传统认为子宫切除术是治疗宫颈上皮内瘤变Ⅲ和宫颈原位癌最常用而彻底的治疗方法，但近年研究表明对上述患者行子宫切除存在过度治疗的问题。仅适用于已无生育条件的中老年宫颈上皮内瘤变Ⅲ患者和无生育要求的宫颈上皮内瘤变Ⅲ患者，同时合并有子宫肌瘤、子宫脱垂等良性疾病；适用于宫颈原位腺癌、镜下早期浸润癌、宫颈锥切术后标本切缘阳性者。

根据病理学将宫颈上皮内瘤变(CIN)分为三级：即CINI、CINⅡ和CINⅢ，它们发展为癌的危险性依次分别为15%、30%和45%；甚至CINⅡ和CINⅢ可以直接发展为浸润癌，而不经过CIN(或原位癌)阶段。

CINI级：子宫颈轻度非典型增生，异型细胞局限于上皮的下1/3。CINⅠ级约65%的患者可以逆转正常，20%的患者可以维持稳定，大约15%CINⅠ最终可能进一步发展，因此可采用随诊观察，6个月和12个月复查细胞学，或12个月做HPV检测。也可以通过物理治疗或手术治疗病变。

CINⅡ级：子宫颈中度非典型增生，异型细胞累及上皮层的下1/3至2/3。CINⅡ级进展为CIN3或宫颈浸润癌的几率比CINI高约25%，故推荐进行治疗，并通过病理排除高级别病变，一般采用宫颈冷刀锥切术或LEEP术切除病灶。

CINⅢ级：子官颈重度非典型增生，増生的异型细胞超过全层的2/3，包含宫颈原位癌。CINⅢ级推荐进行治疗，宫颈锥形切除术包括冷刀锥切或LEEP术，术后密切随访。不采用全子宫切除术作为初始治疗，如锥切术后病理已排除宫颈浸润癌，可行全子宫切除术。

3、中医治疗

中医学认为，CIN是外感湿热淫毒之邪，内袭胞宫，导致机体正气不足，阻碍气血运行，气滞血瘀，湿毒瘀阻，损伤任带，湿热毒邪瘀结于胞宫子门而成湿毒型带下病。

临床发现中药对于宫颈上皮内瘤变及HPV病毒感染具有明显的疗效，通过中药的治疗能彻底治愈CIN患者，可以使CINI、Ⅱ、Ⅲ级及原位癌患者免于手术，特别是对CINI级具有独特的疗效。

临床采用“扶正抑癌”的原则，运用健脾益气、补肾养血的中药，提高机体的免疫功能，配合清热解毒，活血散结的中药杀死或抑制癌细胞，达到扶正祛邪的目的。

治疗中对于感染HPV病毒或处于宫颈癌前病变阶段的患者，应重点采取中药治疗；对宫颈癌各期患者，应采用中西医结合治疗，手术后接受放疗、化疗，

而且越早用中医药扶正抑癌效果越好，可以大大提高患者的生活质量，延长生命。

中医治疗在辨证分型用药的理论指导下，注重配伍抗癌抑癌的中药，如扶正抑癌的黄芪、党参、生苡仁、猪苓等；活血抗癌的莪术、山慈菇、丹参、穿山甲等，解毒抗癌的龙葵、山慈菇、半枝莲、蛇莓等。并应注重宫颈局部中药的使用。

七、术后复查

治疗术后每6个月进行1次细胞学检查，6~12个月进行1次人乳头瘤病毒检测，或每6个月进行1次细胞学及人乳头瘤病毒检测，持续2年阴性即可进行常规普查。

八、预后

1、宫颈上皮内瘤变通过合理治疗可以治愈，但部分患者会出现反复感染的现象，病情比较顽固。

2、如果宫颈上皮内瘤变发展成宫颈癌，会影响自然寿命，具体的生存年限与治疗方式以及患者的自身情况密切相关。

九、预防

1、加大宫颈癌知识的宣传，提高防范意识，避免过早性生活、杜绝性生活混乱。

2、定期做妇科检查，已婚或有性生活的女性，建议每年做一次宫颈细胞学检查及人乳头瘤病毒的筛查，发现问题应进一步做病理学检查。

3、对已发现的宫颈病变及高危HPV感染，应积极采取相应诊疗措施，以防宫颈癌的发生和发展。

4、采用人乳头瘤病毒预防性疫苗，人乳头瘤病毒预防性疫苗主要通过体液免疫表达HPV L1蛋白。