十大肺癌重磅研究引领肺癌新风向，改写肺癌新指南！

在2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO? 2021 China会议上，来自华中科技大学附属同济医院的褚倩教授汇报了2020年中国肺癌年度十大重磅研究进展，其中主要进展3项，值得关注进展7项。这些临床研究根无论是论文影响力，还是被纳入指南，改变临床实践方面都看点十足。中国肺癌研究进入百花齐放春满园的时代，不仅体现在新药物，新策略，同时中国原创研究开始改写新指南！

三大主要进展突破肺癌新高度，改写临床实践！

1. ADAURA研究：早中期NSCLC的重大突破，改变国际肺癌临床指南！

广东省人民医院吴一龙教授团队牵头开展的 ADAURA 研究于2020年9月份在《新英格兰》（IF：74.699）杂志发表后，受到了广泛关注。ADAURA研究延长了IB/II/IIIA期手术后辅助治疗EGFR阳性的NSCLC患者的DFS。奥希替尼是第一个在IB/II/IIIA期手术后辅助治疗EGFR阳性的NSCLC的国际多中心临床研究中达到显著统计学差异和临床DFS显著获益的靶向药物。

基于这样显著的成绩，美国NCCN 非小细胞肺癌指南2021年第2版开始便将奥希替尼正式纳入，推荐作为ⅠB～ⅢA期接受完全性手术切除EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗，这是一项写入指南，改变临床实践的里程碑式研究。同时奥希替尼也已经被FDA和NMPA批准用于EGFR突变NSCLC手术后辅助治疗。该研究意义在于首次验证了EGFR-TKI用于术后辅助治疗能够显著改善IB-IIIA期NSCLC患者的DFS，随着ADAURA研究的成功，全球将开启EGFR-TKI辅助治疗的全新时代，改变治疗格局。

2. 吡咯替尼填补HER-2突变的NSCLC患者的治疗空白

同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头开展的吡咯替尼二线及以上治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的单臂Ⅱ期研究结果发表在国际顶级学术期刊《JCO》（《临床肿瘤学杂志》）（IF: 32.956）上，这也是民族原研药物吡咯替尼第三次登上《JCO》杂志。该研究共纳入60例至少接受过一线铂类化疗失败的IIIB期或IV期HER2突变晚期NSCLC患者。吡咯替尼整体ORR为30%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月，值得注意的是，吡咯替尼6.9个月的mPFS是目前国内已上市抗HER2药物中，治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的最佳数据。吡咯替尼的研究一句话总结：原创新药，罕见类型，未来可期！

3. 全球首个CRISPR–Cas9治疗肺癌的临床研究

CRISPR–Cas9基因编辑技术已经成为生物医学和当今科学领域最热门话题，在实体瘤患者中采用基因编辑技术针对 T细胞编辑，然后在回输到体内，这是很多做细胞治疗的学者孜孜不倦潜心研究的方向。四川大学华西医院卢铀教授团队实现了世界上第一项使用CRISPR-Cas9 对T细胞的PD-1基因加以改装，然后再回输治疗进展期 NSCLC 的I期人体试验，该研究发表在《自然·医学》（IF: 36.13）上。

共纳入22例多线治疗失败的晚期 NSCLC 患者，使用电穿孔技术将 Cas9 转染入 T 细胞中制备 PD-1 编辑 T 细胞。结果显示，17 例患者获得了足够的编辑 T 细胞，其中 12 例接受治疗。所有 TRAE 均为 1～2 级，中位靶外突变频率为 0.05%，因此 CRISPR-Cas9 编辑 T 细胞安全性良好。输注后患者外周血中可检测到编辑 T 细胞。所有患者的中位 PFS 为 7.7 周，中位 OS 为 42.6 周。该研究具有重要意义在于开创性探索全球首个使用CRISPR/Cas9技术治疗肺癌的临床研究，为全球的学者开发基于Crispr基因编辑T细胞疗法开创了里程碑式的起点。

七项值得关注的肺癌研究，再现中国原创，不输国际！

1. ORIENT-11研究：信迪利单抗联合化疗一线治疗，为非鳞NSCLC提供新选择！

中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头开展的ORIENT-11研究，是一项评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞NSCLC一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、3期对照临床研究。也是首个国内免疫联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的双盲随机对照Ⅲ期研究。除了荣登2020WCLC大会，同时也被JTO（IF: 13.357）杂志在线发表。

该研究共纳入397例先前未接受过治疗的患者，以2：1随机分配，患者中位PFS达到了8.9个月，相较安慰剂组PFS（5.0个月）延长了将近4个月，肿瘤进展风险大约下降了52%（HR 0.482）。基于此，2021年2月3日，信迪利单抗正式获得NMPA批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状NSCLC的一线治疗。该研究方案为一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC治疗提供了全新选择，使得更多患者获益。

2.Camel研究：全国首个获批临床的非鳞NSCLC免疫治疗研究，超越所有同类型研究！

同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头开展的CameL研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞对比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的随机、开放、多中心、III期临床试验。共纳入412例EGFR/ALK阴性未经治疗的非鳞NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合化疗组ORR达60.5%，显著高于对照组的38.6%（P＜0.0001）,中位PFS达11.3个月，较对照组的8.3个月同样显著延长（P=0.0001），中位OS达27.9个月，比对照组的20.5个月，显著延长了7.4个月（P=0.0117）。该研究在《柳叶刀·呼吸医学》（IF：25.094）期刊在线发表。2020年6月19日，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌患者，至此Camel研究是全国首个获批临床的非鳞NSCLC免疫治疗研究，超越所有同类型研究！

3.恩莎替尼：国产ALK-TKI疗效不逊进口TKI，开启ALK二线治疗新格局！

广州中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头发起的一项Ⅱ期单臂多中心EXALT研究于2019年10月16日在线发表于《柳叶刀·呼吸医学》（IF：25.094）。该研究共纳入162例克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。结果显示，总体人群IRC-ORR为52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）为93%（95%CI，88-97）。研究者评估的中位PFS为9.6个月（95%CI，7.4-11.6）。颅内疗效：40例脑转移基线可测量的患者中，颅内客观缓解率（iORR）为70%（28/40），颅内疾病控制率（iDCR）为98%（39/40），

依据如此亮眼的研究结果，我国首个拥有自主知识产权的一款新型口服第二代ALK-TKI恩沙替尼于2020年11月23日获NMPA批准用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，开启了ALK二线治疗全新格局。

4.免疫新三联模式：原位大分割放疗+远端低剂量放疗+免疫治疗

2020年5月15日，四川大学华西医院卢铀教授团队在放射肿瘤治疗领域顶级期刊红皮杂志International Journal of Radiation Oncology, Biology（IF: 5.859）上，发表了低剂量放射治疗及大分割放疗联合免疫治疗的协同作用机制的研究。在本研究中，卢铀教授团队首次提出了免疫三联新模式：原位肿瘤大分割放疗+远位肿瘤低剂量放疗联合免疫检查点抑制剂。

LDRT对于免疫的促进作用既往研究报道的比较多。针对原位肿瘤进行传统的LDRT放射治疗，对远处的肿瘤病灶采用低剂量放疗，目的就在于，LDRT高剂量放疗用于杀灭肿瘤细胞，释放肿瘤特异性抗原，而远位低剂量放疗会促进肿瘤特异性T细胞向远位肿瘤内转移，这样两者的结合，会让CD8+T细胞充分动员起来，与PD-1单抗一起结合，从而在体内发挥更强的抗肿瘤作用。

9例接受LDRT+HFRT+免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者（多为2线或以上治疗失败的患者）。结果显示3例患者最佳疗效达到PR，2例患者为SD；中位PFS达到3.7个月，中位OS尚未达到。平均放疗剂量仅为4.9Gy（2-8Gy）。治疗后，2/3的患者观察到LDRT病灶体积缩小，且平均缩小体积为28%。此项研究开拓了放射治疗联合免疫治疗的新策略，提示低剂量放射治疗具有潜在的重要临床应用价值。

5. EGFR-TKI耐药后，Tepotinib联合吉非替尼治疗MET拷贝数扩增的NSCLC，具有里程碑式意义！

2020年5月29日，《柳叶刀·呼吸医学》（IF：25.094）在线发表了由广东省人民医院吴一龙教授领衔的Tepotinib联合吉非替尼用于经EGFR TKI治疗后出现获得性耐药并表现为MET过表达或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC（INSIGHT）Ib/II期研究结果。该研究目前唯一在复发性EGFR突变伴MET过表达（IHC 3+）或MET扩增的NSCLC中评估Tepotinib+吉非替尼的疗效的研究。

在总体人群中，Tepotinib联合吉非替尼组（n=31）的中位PFS为4.9个月，化疗组（n=24）为4.4个月（HR=0.67）；两组的中位OS分别为17.3个月和18.7个月（HR=0.69，）。

MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP7≥2）亚组（n=19），Tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月（HR=0.13），中位OS分别为37.3个月和13.1个月（HR=0.08）。

MET过表达组（IHC 3+）中位PFS为8.3个月vs. 4.4个月，中位OS为37.3个月 vs. 17.9个月；该研究证实对于EGFR-TKI耐药后MET拷贝数扩增的病人而言，Tepotinib联合吉非替尼取得非常好的疗效。

6.信迪利单抗：第一个在新辅助治疗领域取得靓丽结果的国产PD-1！

信迪利单抗作为中国本土研发的PD1单抗，第一个在新辅助治疗领域开展了单臂、单中心、前瞻性IB期临床研究，纳入IA-IIIB期NSCLC患者，2周期信迪利单抗新辅助治疗后接受外科手术治疗。结果显示，信迪利单抗新辅助治疗相关不良事件的发生率为52.5%，其中3-4级不良事件的发生率为10.0%。整体的ORR为20.0%，MPR为40.5%；该研究结果与与国外相关临床研究疗效不相上下，研究发表在JTO（J Thorac Oncol；IF：13.357）期刊上。作为国内首个在肺癌新辅助免疫治疗领域的研究，代表着国产PD-1在肺癌新辅助治疗领域走在了国际前沿。

7.厄洛替尼联合放疗创造2.7倍PFS，为EGFR阳性III期不可切的NSCLC患者提出更优方案！

最后一项值得关注的进展来自山东省肿瘤医院于金明院士团队，对于传统的III期不可切除的EGFR阳性NSCLC患者开展了前瞻性多中心II期随机对照研究RECEL研究，旨在对比厄洛替尼联合同步放疗与标准的同步放化疗用于EGFR突变的局部晚期NSCLC的疗效。厄洛替尼联合放疗组相比于对照组PFS明显延长（24.5个月 vs. 9.0个月，P<0.001），超过对照组的2.7倍以上，该研究发表在Int J Radiat Oncol Biol Phys（IF：5.859）。对于EGFR阳性的IIIA/B期不可切除的NSCLC患者，是选择PACIFIC模式还是选择靶向联合放疗的模式，还有待后续研究的进一步报道。