先天性甲状腺功能减退症如何诊断治疗？

CH定义为出生时下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）功能异常，导致甲状腺激素产生不足（严重不足或者中度不足）。CH可以因甲状腺的发育不良或者功能不良造成，也可以因下丘脑或垂体问题造成。目前，各国CH发病率不一。据统计，亚洲印度裔婴儿的发病率约为1/1200，亚裔(中国和越南)婴儿约为1/2380，西班牙语裔婴儿约为1/1600，非西班牙语裔白种人婴儿约为1/3533，非西班牙语裔黑种人婴儿约为1/11,000。并且不同病因的甲低其发病率也不一致（见表1）。此外，新生儿筛查项目的结果表明，先天性原发性甲减的发病率似乎有增加趋势，这可能源于降低筛查的促甲状腺激素（TSH）临界值和原位甲状腺（GIS）的发现。

表1 不同病因的甲低发病率

2021年3月，美国内分泌协会-欧洲参考网（ENDO-ERN）发布了一份关于CH筛查、诊断和治疗最新指南（后文简称“指南”），该指南是对2014年发布的专家共识的更新，得到了欧洲儿科内分泌学会（ESPE）和欧洲内分泌学会（ESE）的认可。指南采用GRADE系统的推荐强度进行分级（强推荐和弱推荐两级），并按质量从高到低对证据进行分级。指南主要从以下几个方面进行推荐：新生儿筛查、诊断治疗原则、治疗与监测、筛查和早期治疗的结果以及遗传咨询。

CH是智力障碍最常见的（可治疗的）原因之一，该病的诊断和治疗延迟会导致神经认知功能受损，即便婴儿得到诊断，在出生后2-3年若没有接受很好的治疗，也可能会出现智商和神经系发育受损，因此早期诊断和治疗非常重要。最新指南支持对全球新生儿进行CH的筛查，以优化患儿的检测、诊断、治疗以及随访。

指南提到，新生儿筛查可检测出不同程度甲状腺功能低下。目前，检测原发性CH最灵敏的方法是测定TSH。增加游离甲状腺素（FT₄）进行联合检测可以筛查中枢性CH 。此外，对于特殊人群的筛查应格外注意。例如早产、低体重、合并其他疾病或双胎新生儿易出现假阴性，建议10-14天后再次收集样本进行筛查；合并21-三体综合征患儿建议在新生儿末期测定TSH。而对于有家族史的原发性或中枢性CH，临床若怀疑甲减，即使TSH正常，也需要进一步评估。

对于新诊断的CH患儿，指南强烈建议在影像学检查之前尽快开始左甲状腺素（L-T₄）治疗。影像学检查有助于明确CH的病因，指南建议使用影像学B超或者甲状腺扫描闪烁释放试验或二者兼用，另外，膝X-ray检查还可以评价宫内甲状腺功能低下的程度。

在影像学检查过程中，应特别注意高TSH新生儿形态学的异常，关注综合征的可能，特别是有无心脏畸形。

指南中CH的治疗与监测相关的部分原则，具体见图1。

图1 CH的治疗与监测相关的原则

指南中原发性CH和中枢性CH的治疗措施与监测频率：

确诊为原发性CH应尽早开始治疗。由于甲减程度变异谱系大，L-T₄的推荐剂量可以最大为15 ug/kg。严重甲减，FT₄在5pmol/L以下，L-T₄剂量应在10-15 ug/kg；对于轻型CH，FT₄>10pmol/L，L-T₄应从小剂量开始（5ug/kg）。原发性CH患儿应在开始用药的1-2周开始监测疗效，随后每两周监测，直到TSH浓度正常；之后，频率可降低到每1到3个月一次直到胎儿12月龄；12月至3岁的患儿可以每2-4个月监测一次，患儿生长发育完成之后3-6个月监测一次即可。

对于严重形式的中枢CH（FT₄<5 pmol/L）起始剂量为 10-15ug/kg，轻型中枢性CH起始剂量 为5-10ug/kg。此外，对于患有中枢性CH的新生儿，建议通过测量FT₄和TSH来监测疗效，这点与原发性CH相似。

指南中服用L-T₄的注意事项：

1. 可以和奶或者随餐服用，但是避免豆以及高纤维；

2. 每日相同的时间服用；

3. 依从性很重要，需注意其他疾病如胃肠疾病导致的化验误差。

新生儿筛查的CH患儿和早期治疗结果需持续评估。指南建议重点评估新生儿的神经系统发育，甲状腺形态，生长、青春期和生育力以及骨骼、代谢和心血管疾病，必要时咨询其他保健专业人员，同时向儿童和家庭提供关于先天性甲减的教育（图2）。

图2 CH患儿的评估

甲状腺转录因子表达异常会影响甲状腺发育，导致甲状腺功能异常。转录因子表达异常的早晚对甲状腺功能影响的程度也不一样。如图3所示，控制甲状腺发育过程中的关键基因包括PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5等。

图3 甲状腺转录因子的表达及甲状腺发育的分期

此外，甲状腺转录因子与其他系统也有密切关系（图4）。例如FOXE1突变常导致Bamforth–Lazarus综合征，主要表现为CH、唇腭裂等；NKX2-1突变可导致脑-肺-甲状腺综合征，主要表现为CH、新生儿呼吸窘迫综合征等。

图4 甲状腺转录因子表达与其他系统的关系

因此，当发现甲状腺功能低下，排除甲状腺发育异常之后，还应注意有无其他系统疾病。当出现其他系统疾病异常时（如先天性心脏病、腭裂、头发异常、后鼻孔闭锁等），应注意查找甲低的病因，及时进行基因检测。

了解甲状腺发育不全、甲状腺激素合成障碍、TSH抵抗以及中枢性甲减相关的基因，对于新生儿的诊治以及下一胎的遗传咨询都至关重要。

图5 甲状腺功能减退症相关基因

关于CH的共识指南的更新建议适用于全球新生儿筛查和诊断，包括遗传学。不同基因突变引起的先天性甲减遗传方式不同，需要明确致病基因才可给患者提供正确的遗传咨询。此外，患儿的用药时机、剂量调整及停药时间尤其关键，应遵循指南中的相关治疗和监测原则，以进一步优化患者的预后。