从指南更新，看中晚期肝癌一线治疗格局的改变

肝癌的系统治疗始于2007年索拉非尼的问世。从2017年开始，随着K药和O药在肝癌治疗中研究结果的公布，肝癌治疗进入了免疫治疗的时代。2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共识，都推荐肝癌一线治疗使用免疫联合方案。随着更多研究结果的公布，免疫治疗在肝癌治疗的地位不断得到提升。

从国内外指南中可以看到肝癌的一线治疗方案分为三类，第一类是免疫检查点联合贝伐珠单抗，如T+A方案，第二类是免疫检查点抑制剂联合TKI方案，最后一类是TKI方案，如近年来获批的仑伐替尼、多纳非尼等。

2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共识，都推荐肝癌一线治疗使用免疫联合方案。

从2020年第五版的NCCN指南，一线治疗优先推荐方案包括TKI和免疫联合治疗。从2021年第二版的NCCN指南来看，一线优选推荐方案仅仅有免疫联合贝伐方案，其余TKI的方案都在其他推荐方案里面，所以，在NCCN指南中，免疫联合贝伐珠单抗已经成为了唯一一线优选推荐方案。

为什么中外指南里，免疫联合方案的推荐力度在不断的加强？接下来，我们分享两个关键的临床研究。

第一个是IMbrave150，在2021年更新了的OS/PFS的数据，ITT人群的OS达到19.2m，这是首个证实OS和PFS均优于索拉非尼的PD-L1联合方案。

国内研究者使用国产的PD-1信迪利单抗和抗血管生成药物，同样获得了显著的疗效，能显著延长肝癌患者的PFS和OS，使肝癌患者死亡风险下降达43%。

因此，免疫联合抗血管生成药物在肝癌治疗指南中的推荐得到不断提升，是由于这些联合方案生存获益非常明确，是现在唯一PFS以及OS均优于索拉非尼的方案，同时两个研究都是III期随机对照的研究，证据级别高。

除了免疫联合贝伐珠单抗外，我们可以看到国内指南还推荐免疫联合TKI的方案，这个方案的潜力如何，指南是根据哪些研究结果进行推荐呢？

首先是“可乐组合”，即是帕博利珠单抗联合仑伐替尼，相关研究是KEYNOTE524，这是Ib期研究，入组未经治疗的不可切除的肝癌患者，按RECIST 1.1标准，ORR达36%。但是这相对早期的小样本量的研究，其真实疗效尚需更多的研究，尤其是III期的随机对照研究来证实。

那么在免疫时代下，TKI如仑伐替尼、多纳非尼、索拉非尼，该如果重新定位他们的地位呢？

以索拉非尼为研究对象的SHARP和ASIA-PACIFIC研究结果告诉我们对比安慰剂，索拉非尼一线治疗HCC，OS得到了显著延长，并且不同地区的患者亚组均有OS获益。

仑伐替尼开展了与索拉非尼头对头的非劣效研究，ORR显示出显著性优势， OS也显示不劣于索拉非尼。

2021年多纳非尼上市，做的是非劣效转优效的研究，最终结果虽然PFS对比索拉非尼没有差异，但是其OS却是TKI中首次超越索拉非尼的，提高了1.8m。

但总体而言，TKI的疗效存在瓶颈，单药的生存获益不如免疫联合方案 。

无论是指南还是多个研究的荟萃分析，都同样证实免疫联合方案是一线的优选方案。肝癌的治疗，正在迎来一个免疫治疗的时代。