哪些结直肠癌肝转移患者适合行新辅助化疗？

在结直肠癌患者中，约四分之一会在确诊后的五年内发展为结直肠癌肝转移，而这其中，20%-30%的患者转移灶可切除，手术是最佳治疗方案。在结直肠癌肝转移行手术切除后，五年总体生存率为30%-40%，而未行手术切除的肿瘤转移患者五年总体生存率为10%。可切除标准在不断改善，更加复杂的手术干预也具有了可行性，这也就意味着，大量的结直肠癌肝转移患者在通过系统性或者局部性的治疗转化为可切除病灶后，他们也可得到有效的治疗。

在可切除的结直肠癌肝转移患者中，应用新辅助化疗具有以下4个潜在益处：

1.对微小转移灶进行早期治疗来降低复发风险

2.减小肿瘤体积，使手术切除更加简单

3.筛选出具有侵犯性生物学特征的肿瘤，这些肿瘤患者较难从手术中获益

4.评估肿瘤对新辅助化疗的反应，已利于在复发的情况下指导辅助治疗或未来的抗癌治疗。

使用新辅助化疗的潜在风险包括：

1.对于可根治性切除的患者，可能错过治疗时机

2.治疗具有毒性，如对肝脏的毒性，以及增加手术发病率的风险

3.降低辅助性系统性治疗的完成率

4.在完全缓解的情况下：术中难以确定肝脏切除部位

本文将探讨哪些指标可用于评估 可切除结直肠癌肝转移肿瘤 行新辅助化疗

可切除性肝转移灶的定义为肝转移灶可通过手术完全性切除：

○通过一次或几次解剖性切除，剩余肝实质的量不少于总共功能性实质组织的30%

○通过一次或几次楔形切除，或联合解剖性切除

○肿瘤和肝脏切面的距离应尽可能大于等于1cm

○通过术前影像观察到的独立肝转移灶数目应不超过4个

以下情况的肝转移灶被认为是不可切除的：

○肿瘤入侵肝动脉的左右支或门静脉

○肿瘤入侵至三支主肝静脉

○由于体积、位置或数目的原因，肿瘤不能被完全性切除

肿瘤学因素

目前并无已接受的肿瘤学标准来筛选适合新辅助化疗的患者。当考虑术前治疗方案时，与术后复发风险相关的预后性肿瘤学因素目前被用于患者分层，有证据表明，低风险患者从新辅助化疗中收益较低。最近几年，个体因素与各种不同的临床风险评分系统结合，用于预测患者预后。

血清癌胚抗原（CEA）

CEA常规用于结直肠癌的检测，且愈加被认为具有预后价值[1]。已有几项研究证实，肝切除术前CEA可用于预测总体生存率[2-5]。CEA ≥200 ng/mL经常被作为一个边界值[6,7]。在行新辅助化疗时的CEA变化也可预测结直肠癌肝转移术后的总体生存率。不考虑CEA的基线水平，如新辅助化疗时其下降50%，则被认为具有更高的客观缓解率和提升的总体生存率[8]。

CEA也可能预示是否能从新辅助化疗中获益。有研究表明，当患者CEA>5 ng/mL，可从围手术期化疗中获益[9]。

转移灶数目

正如大家所知，肝转移病灶较多时，预后也较差。有数据表明，当患者只有一个肝转移灶时，较难从新辅助化疗中获益，而肝转移灶>5的患者生存率可得到提升（5年总体生存率：新辅助化疗患者22% vs 未行新辅助化疗患者12%）[10]。但也有研究并不支持这一观点[9]。

其他预测因素

较高的BMI值是一个已知的化疗相关性脂肪肝的风险因素。如果BMI值非常高，则不推荐行新辅助化疗。

新辅助化疗的疗效并不会被先前的5氟尿嘧啶化疗所影响，也不会被最大肝转移灶的大小所影响[9]。

肝外转移灶的出现，即使是可以切除的，往往伴有更加广泛的微转移灶，这预示着较差的预后。

临床风险评分

临床风险评分系统可用于预测患者结直肠癌肝转移术后的生存期，但这些评分系统大多数用于未行新辅助化疗的患者中。确定临床风险评分系统在新辅助化疗领域的应用价值是十分重要的。是否可用该系统筛选患者接受新辅助化疗，这还是未知的。

Zhu等人对466名患者进行了回顾性分析[11]。他们的研究结果表明：只有当患者伴随2项或以上的独立预后风险因素时，他们会从新辅助化疗中获益。风险因素包括：原发肿瘤为T4，肝脏转移灶≥4个，最大转移灶≥5 cm，血清CEA≥5 ng/mL。这些伴有2个或以上风险因素的患者获得了显著的总体生存率提升（5年总体生存率：新辅助化疗患者39% vs 单独手术患者33%，p=0.028）。

最广泛应用的评分系统为Fong评分系统。4项研究对该系统进行了新辅助化疗相关评估。结合该4项研究结果，可认为Fong评分 ≥3有可能预示着可从新辅助化疗中获益。而这一系统能否用于筛选患者接受新辅助化疗，还需进一步探索。

参考文献：

1. Tarantino I, et al. Elevated preoperative CEA is associated with worse survival in stage I–III rectal cancer patients. Br J Cancer. 2012;107:266.

2. Creasy JM, et al. Actual 10-year survival after hepatic resection of colorectal liver metastases: what factors preclude cure? Surgery. 2018;163:1238.

3. John SK, et al. Prognostic factors and survival after resection of colorectal liver metastasis in the era of preoperative chemotherapy: an 11-year single-centre study. Dig Surg. 2013;30(4–6):293–301.

4. Sasaki K, et al. Pre-hepatectomy carcinoembryonic antigen (CEA) levels among patients undergoing resection of colorectal liver metastases: do CEA levels still have prognostic implications? HPB (Oxford). 2016;18(12):1000–9.

5. Strowitzki MJ, et al. Influence of neoadjuvant chemotherapy on resection of primary colorectal liver metastases: a propensity score analysis. J Surg Oncol. 2017;116(2):149–58.

6. Fong Y, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999;230(3):309–18; discussion 318-21

7. Konopke R, et al. Prognostic factors and evaluation of a clinical score for predicting survival 0

8. Stremitzer S, et al. CEA change after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab and clinical outcome in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 2015;22(4):1315–23.

9. Sorbye H, et al. Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983). Ann Surg. 2012;255(3):534–9.

10. Adam R, et al. LiverMetSurvey: analysis of clinicopathologic factors associated with the efficacy of preoperative chemotherapy in 2,122 patients with colorectal liver metastases. J Clin Oncol. 2006;24(18_suppl):3521.

11. Zhu D, et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases. PLoS One. 2014;9(1):e86543.