直肠癌

导读：结直肠癌(CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，通常在临床晚期才被发现。由于缺乏可靠的生物标志物，目前可用的结直肠癌诊断工具要么是侵入性的，要么对早期病变不敏感。在这项研究中，南开大学化学学院刘定斌教授和天津市（南开大学）人民医院肛肠外科许晨主任共同通讯作者发现结直肠癌患者粪便中的细胞外囊泡(EVs)可以作为结直肠癌的非侵入性诊断和预后的有效生物标志物。这一发现是基于两个跨膜蛋白CD147和A33对粪便衍生的EVs（fEVs）的识别，这两种跨膜蛋白与CRC存在内在关联。相关论文近日发表在《JournalofExtracellularVesicles》上。研究背景目前，结肠镜检查是结直肠癌诊断的金标准，已普遍用于结直肠癌的筛查。然而，结肠镜诊断具有很强的侵入性，导致受试者参与者的依从性差。此外，结肠镜诊断的准确性在很大程度上取决于操作者的熟练程度和经验。癌胚抗原(CEA)是一种成熟的血清标志物，可用于临床诊断CRC、监测治疗和识别复发。然而，它的敏感性和特异性仍然有限，因为CEA水平在其他恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌和胃癌）中也会上调。粪便免疫化学测试（FIT）和多目标粪便DNA（mstDNA）测试，分别检测血红蛋白和粪便样本中的DNA突变，代表了两种典型的CRC筛查非侵入性方法。然而，它们经常会产生由其他疾病引起的假阳性结果。为了使粪便样本可用于CRC诊断，迫切需要发现具有高临床敏感性和特异性的新生物标志物。研究进展使用fEVs诊断结直肠癌的先决条件是确定合适的fEVs生物标志物。因此，我们通过将生物信息学与高通量蛋白质检测技术相结合，进行了筛选。我们使用生物信息学来筛选先前报告中研究过的结直肠癌相关蛋白。然后使用UniProt数据库筛选这些蛋白质以选择跨膜蛋白，然后使用ExoCarta数据库筛选，以评估它们在EV上的存在。接下来，我们进行了蛋白质印迹分析，以分析这些蛋白质生物标志物候选物在fEVs膜上的表达。结果证实fEVs上的CD147和A33仅在结直肠癌组中发现，表明它们具有用作结直肠癌诊断生物标志物的高潜力。最后采用免疫荧光染色来确定CD147和A33是否在结直肠癌组织中存在。研究发现，结直肠癌组织中CD147和A33的荧光强度远高于邻近的健康组织。这一结果表明，结直肠癌组织以比癌旁组织更高的水平表达CD147和A33，弥合了fEVs和结直肠癌之间的差距。研究意义总之，该研究表明，fEVs可以作为结直肠癌诊断和预后的新生物标志物，其具有很高的临床敏感性和敏感性，为以完全无创的方式进行大规模结直肠癌筛查提供了新的机会。这一发现填补了EVs与临床诊断之间的空白，将推动fEVs在CRC的基础研究和临床诊断中的应用。参考资料：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12300许晨，男，中共党员，医学博士，主任医师，南开大学博士生导师，博士后合作导师，英国圣马克医院和皇家伦敦医院访问学者，国家自然科学基金评议专家。擅长痔、瘘、裂等肛门疾病的微创治疗；结直肠癌、家族性息肉病、炎性肠病等疾病的腹腔镜微创手术治疗；特别擅长低位直肠癌保肛手术，直肠前突、直肠脱垂、肛门失禁、盆底器官脱垂及各种复杂原因导致的便秘等盆底疾病的综合诊治。主持和参加国家自然科学基金项目3项，发表SCI论文10余篇。学术兼职：1.中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会便秘及盆底功能障碍专家委员2.中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会青年委员3.中国便秘联谊会学术部副主任委员4.中国老年保健协会盆底医学专业委员会常务委员5.国际盆底疾病协会理事6.世界中医药联合会盆底学专业委员会常务理事7.中国医师协会盆底外科专业委员会委员8.中国医师协会整合医学分会整合盆底专业委员会委员9.中国老年学和老年医学学会妇科分会盆底学组成员10.天津市医师协会肛肠专业委员会委员11.天津市中西医结合学会大肠肛门病专业委员会青年委员12.天津市医学会盆底医学专科分会常委13.北京市中西医结合学会大肠肛门病专业委员会委员专业杂志任职：《结直肠肛门外科》杂志第五届编辑委员会委员社会兼职：1.天津市青年联合会第十三届委员会委员2.第十届红桥区十大杰出青年

1、便血、脓血便：便血及脓血便非直肠癌的特征性表现，对于溃疡性结肠炎、结肠息肉、痔疮等疾病同样可能出现便血及脓血便的表现，一旦出血量较多或持续时间较长，经药物治疗后无明显改善，要警惕早期直肠癌的发生。2、排便习惯改变：早期直肠癌患者典型的临床表现为排便习惯的改变，可表现为排便次数增多，肠腔狭窄，导致粪质变细，或出现里急后重感，排便不尽、肛门下坠感。3、腹部不适：早期直肠癌的患者可有腹部不适的症状，表现为轻度的右下腹疼痛，反复发作，症状时轻时重，可伴有腹胀、排气减少等表现。4、部分患者可伴有体重明显减轻、乏力、纳差、发热、尿频、尿痛、恶心、呕吐、黄疸、腹水、贫血、昏迷等表现。

病人谭某，男，47岁。3年前行直肠癌根治术，术后行放化疗。1年前小便中夹有气体粪渣，肛门排出尿液。病人前后经历三次手术，最后回肠造口不能还纳。入院时查体：行直肠指检：距离肛门4厘米吻合口僵硬、闭塞。肛门括约肌柔软、收缩有力。造影检查：膀胱镜检查：PetCT和血CEA检查未发现异常。诊断：直肠癌保肛术后、放疗后膀胱三角直肠瘘、吻合口闭塞、回肠造口。2022年11月24日于南京医科大学附属逸夫医院行再次保肛手术治疗：术中切除盆腔中毁损的大肠和吻合口，保护好盆丛，解除盆腔狭窄，行结肠经肛门拉出的改良Bacon术，修补膀胱直肠瘘。术中将回肠造口一并还纳。术后病人恢复满意。术后20天膀胱造瘘管未拔除，准备3个月后拔除膀胱造瘘管。

1、怎样确诊肠癌？确诊肠癌的最确切的方法是通过肠镜检查取病理活检。病理活检通常需要1周左右才能出结果。2、肠癌有哪些表现？直肠癌一般会有便血、大便次数增多，或便不尽-又想排-蹲下又没有，等排便不规律症状。结肠癌一般会有贫血、体重减轻，稀便等慢性表现，偶有便血，肠梗阻等急性表现。很多人忽视身体发出的肿瘤提示信号。误区一，大便带血认为是痔疮。造成误解的常见因素：老百姓讲十人九痔,痔疮一般是厕纸擦拭时带血丝，一般大便不带血和黏液，经常伴随在饮酒和辛辣饮食之后。但肠癌患者往往也同时罹患痔疮，很难自行区分，所以发现大便带血时，建议及时就诊普外科或肛肠外科，医生指诊是极为关键的检查手段。误区二，有些人肠癌便秘，引起便秘的原因之一就是这些人群的结肠长度比普通人要长，所以肠内容物通过肠道的时间和距离就长，水分被过度吸收，造成便秘。而长久的便秘，直肠内的有害物质势必会长期刺激肠壁，久而久之引起恶变。3、如何确定是不是晚期？肠镜的活检只能是定性，所谓定性就是确定是良性还是恶性。要判断分期是需要借助胸腹盆腔的CT，明确肝脏、肺脏是否有转移。直肠肿瘤患者需要完善盆腔核磁，来明确肿瘤局部的浸润情况，明确是否有淋巴结转移，是否侵犯直肠周围的精囊、前列腺等邻近器官。完善了CT和核磁，医生才能判断是早期、中期、晚期。这对于后续治疗方案的确定至关重要，有了这些资料，主管医生才能告知患者下一步是该放化疗还是直接手术。因为分期不同，治疗方案是差别很大的。4、如果是晚期是不是治疗意义不大？肠癌是一种恶性程度相对缓和的肿瘤。即使是发生了转移，患者依旧是有完全治愈的可能。常见的转移是肝转移，目前肠癌肝转移的治疗已很成熟，各大肿瘤中心都有丰富的肠癌肝转移治疗经验。不管是通过手术、射频消融、辅助化疗等手段，根治或控制肝脏转移瘤发展的效果还是值得肯定的。肺转移瘤的发展通常较为缓慢，可以通过手术等其他介入手段损毁或消除。因此，很大一部分晚期肠癌患者可以取得长期的生存效果。5、肠癌是不是都需要化疗？并非所有肠癌患者都需要化疗。简单理解，可以分为三类情况，1.早期肠癌，不需要化疗。2.如果术后病理提示没有淋巴结转移，但有危险因素，建议化疗。3.晚期肠癌，结合身体状态，通常建议化疗。

机器人手术是当今微创外科的重大进展及发展趋势，因其裸眼3D的效果，为术者提供放大10倍的高清三维图像，使得手术视野清晰而立体；机器人手术器械可进行540°旋转，使手术操作更灵活，尤其适用于操作空间狭窄、对解剖平面要求较高的手术；而且机器人计算机系统自动滤除术者动作中的不自主颤动，使操作更稳定。国内多中心随机临床试验表明对于中低位直肠癌，在环周切缘、提高保肛率、术中出血及术后恢复等方面，机器人手术比传统腹腔镜手术具有更好的肿瘤切除质量，手术创伤更小，术后恢复更好等优势。机器人技术在胃癌手术中应用的安全性良好，可以获得与腹腔镜和开腹手术相当的近、远期疗效。术者操作更加精准，手术细致，术后恢复更快。

大肠癌的发病率与遗传密切相关，各种环境、生活方式和饮食因素都有在大肠癌的发病机制中起重要作用。国外学者通过对1965～1997年间胆囊切除术患者的研究表明，胆囊切除术増加了患肠癌的风险，随着距离增加，越靠近肛侧，患癌风险越小，推测其可能机制或许和暴露于肠段的胆汁酸浓度有关。还有研究认为胆囊切除术和大肠癌的发生存在相关性，推测胆囊切除术后对大肠癌的影响发生在腺瘤到癌的转化阶段，或者作用于“腺瘤－癌”外的途径。关于中国人群胆囊疾病和结直肠癌关系的分析结果显示，胆囊切除后肠道内次级胆汁酸浓度升高，大肠癌发病风险也会随之増加，亚组分析显示女性和右半结肠癌的发病风险更高。因此，有研究者提出胆囊切除术是大肠癌发病的危险因素之一。胆汁酸是胆固醇在肝中降解的代谢产物，是胆汁的主要组成成分。它不仅在胆固醇代谢及胆固醇的溶解中发挥重要作用，而且还影响脂类的消化、吸收。从来源上胆汁酸可分为初级胆汁酸、次级胆汁酸和三级胆汁酸。在肝细胞内以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。绝大多数的胆汁酸在回肠末端被重吸收，通过门静脉回流到肝脏，少部分未被吸收的胆汁酸进入结肠，在结肠被肠道细菌转化为脱氧胆酸（DCA）、石胆酸等次级胆汁酸，次级胆汁酸主要是DCA。三级胆汁酸是次级胆汁酸在肝脏及肠道重吸收产生的代谢产物，包括熊脱氧胆酸和磺基石胆酸。饮食中最重要的一个风险因素是高脂饮食，高脂饮食导致肝细胞形态改变，胆汁酸的分泌増加，DCA和石胆酸是潜在致癌因子。DCA和石胆酸酸可导致结肠上皮细胞中癌基因的激活和抑癌基因的失活。胆石症患者胆汁中的DCA含量明显高于非胆石症患者，国内研究也显示，胆囊切除术后患者胆汁酸的代谢也明显产生了变化，其粪便中总胆汁酸和DCA浓度均显著高于胆囊切除前。进一步支持了临床流行病学调查的结果，即胆囊疾病患者患大肠癌风险明显增高。在大肠癌高发的人群中，大便中的胆汁酸浓度增加，提示肠腔中高水平的胆汁酸暴露对大肠癌发生发展起一定作用。疏水性胆汁酸包括DCA和石胆酸，可能是和大肠癌关系最密切的胆汁酸。动物实验表明，次级胆汁酸（DCA和石胆酸）可刺激小鼠产生大肠肿瘤。次级胆汁酸可破坏肠粘膜细胞、增加细胞丢失，这样便会刺激肠粘膜増殖使细胞代偿性更新。国外学者对DCA与人类结直肠肿瘤进展的关系进行了大规模临床研究。提示正常人粪便中的DCA含量低于大肠癌或腺瘤病人，粪便DCA的升高能明显促进结直肠肿瘤增大，左半结肠表现尤为明显。但也有实验结果得出无关的结论。出现这种不一致的原因可能和病例数较少有关。另有研究发现膳食纤维，钙和胡萝卜素均和粪便DCA浓度呈负相关。小鼠饲料中添加胆汁酸可诱导产生大肠腺瘤。国外长达８～10个月的野生型小鼠的实验表明，DCA可以诱导小鼠腺瘤产生，而且诱导进展期癌，癌变率可高达56％。饮食中的高绿原酸（包括咖啡、蓝酶、茄子、苹果等）等抗氧化可抑制含DCA食物小鼠大肠癌的发生，可能具有防癌作用。总之，胆囊切除对大肠癌影响可能是作用于腺瘤形成之后或通过＂腺瘤～癌＂之外的途径；结肠镜监测随访检出腺瘤或腺瘤复发的危险因素有性别、年龄、息肉分布部位、腺瘤大小及位置；结肠镜随访监测最佳时间间隔是：初诊正常者5年复查一次，初诊为非腺瘤性息肉者3年复查一次，初诊为非进展期腺瘤者2-3年复查一次，初诊为进展期腺瘤者2年复查一次。本文选自：南琼，大肠癌早诊筛查随访策略及脱氧胆酸促进肠癌发生的机制研究。

在门诊，很多直肠癌患者或家属会焦急地说：医生，能不能尽快安排住院手术。我通常会向病人回答：很理解您的心情，不过有的肿瘤适合直接手术，有的则需要手术前先进行放化疗。一、    哪些患者需要手术前进行放化疗？有什么好处？简单说，就是高复发风险直肠癌患者。患者住院后，一个重要的检查就是盆腔核磁增强扫描，医生需要根据结果进行肿瘤分期，不同分期具有不同的治疗选择。对于分期较早的肿瘤，患者可以从直接根治手术获益；若肿瘤局部分期较晚，病灶明显外侵，存在较多转移淋巴结和壁外血管侵犯，直接手术则面临较高的复发风险，需要先进行术前放化疗把肿瘤打小，再进行手术。研究发现：经过术前放化疗，70%~80%的直肠癌会缩小、降期，甚至约20%患者出现肿瘤完全缓解。与未进行术前放化疗的直肠癌患者相比，术前放化疗使术后局部复发率降低约5%~15%。同时，放化疗后直肠病灶会远离盆底肌和肛门，可提高手术保肛率。因此，面对一个直肠癌患者，首要进行的不是手术，而是充分的术前评估，为患者制定个体化治疗方案。 二、    放化疗有无不利之处？我们看到了术前放化疗在控制肿瘤方面的出色疗效，但同时也要重视给患者带来的一些不利之处，包括：白细胞降低、放射性肠炎，影响肛门功能，预防性造口率增加等。所以，我们对直肠癌的放化疗要用的恰到好处，不是所有的患者都有必要进行术前放化疗，目前临床上主要用于那些高复发风险的直肠癌患者。 总之，直肠癌的治疗不是“一切了之”，需要“因地制宜”，术前放化疗是高复发风险直肠癌患者手术成功的重要保障。 作者简介：申占龙北京大学人民医院胃肠外科主任医师、教授、博士生导师专家门诊时间：周二下午、周三上午

2022年11月28日，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授带领合作团队在国际知名期刊《自然-通讯》（NatureCommunications）上发表了题为“炎症促进高度微卫星不稳定结直肠癌对免疫检查点抑制剂抵抗”的文章（点击文末阅读原文）。这是一项关于高度微卫星不稳定结直肠癌患者治疗抵抗机制的研究，该研究结合患者临床特征及单细胞组学数据，分析了炎性并发症下高度微卫星不稳定结直肠癌的微环境组成、细胞相互作用情况，探索了炎性并发症导致免疫抑制的潜在途径，进一步发现了高度微卫星不稳定结直肠癌患者中与免疫治疗抵抗相关的临床特征。高度微卫星不稳定（highmicrosatelliteinstabilitycolorectalcancer，MSI-H）结直肠癌是结直肠癌的一种特殊亚型。这类结直肠癌的主要特征是具有较高的突变负荷，因而能够产生较多的新生抗原肽，从而使得机体免疫系统能够识别、杀伤肿瘤细胞。因此，具有高度微卫星不稳定特征的结直肠癌患者理论上是抗PD-1治疗等免疫检查点阻断治疗的优势人群。然而，近年研究提示，接受了免疫检查点阻断治疗后，高度微卫星不稳定结直肠癌，尤其是晚期疾病的客观缓解率仅有30-50%，其原发、继发耐药机制尚未得明确。肠穿孔、肠梗阻等是结直肠癌治疗过程中出现的常见并发症，可能导致肿瘤局部甚至全身的炎性反应。目前，炎性反应已被证实与肿瘤早期发生、疾病进展以及肿瘤患者不良预后相关。此外，由肿瘤局部炎性反应诱导激活的炎性细胞也能够参与免疫微环境抑制并促进免疫治疗抵抗。中性粒细胞是炎症反应中活化的主要细胞之一，多项研究报道，肿瘤微环境中存在的G-CSF,GM-CSF,IL-17及CXCR2相关配体等大量细胞因子，能够使肿瘤浸润中性粒细胞激活，并同时通过中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartraps）等途径抑制微环境中免疫细胞的活性。另外，许多研究认为，在中性粒细胞中，N2中性粒细胞相较于N1中性粒细胞，在肿瘤发生发展中发挥了更为重要的作用。然而，尽管有大量的研究证实炎性细胞的促癌作用及免疫抑制作用，目前鲜有研究探索炎性并发症下肿瘤的微环境组成及其对免疫治疗疗效的影响。在该研究中，丁培荣教授团队在临床上发现一例高度微卫星不稳定降结肠癌合并肝转移患者。该患者因为肿瘤穿孔接受了横结肠造瘘术，其后在接受PD-1抗体治疗中原发灶与肝转移灶呈现明显的差异化反应：原发灶持续进展，而转移灶持续退缩。针对这一异常现象，团队初步推测，原发灶局部穿孔感染的炎性反应可能使肿瘤出现对抗PD-1治疗的获得性耐药。基于以上假设，进一步分析临床数据发现，接受免疫治疗的高度微卫星不稳定肠癌患者中肿瘤局部炎性状态与较差的免疫治疗疗效相关。为探索炎性状态对PD-1抗体治疗的免疫微环境的影响，团队获取了免疫治疗后切除的原发病灶组织的单细胞转录组信息，发现在伴有炎性并发症的高度微卫星不稳定肠癌组织中具有较多髓系细胞及免疫抑制细胞。细胞互作分析发现，髓系细胞在免疫细胞之间的细胞互作中最为活跃，髓系细胞主要通过CD80/CD86-CTLA4信号通路与CD8+耗竭性T细胞及Treg细胞发挥调控作用。研究进一步发现，髓系细胞中具有较多N2中性粒细胞，且N2中性粒细胞的CD80、CD86等免疫抑制相关配体的表达水平相对较高。结合公共数据库数据，团队提出中性粒细胞在炎症相关的免疫抑制过程中发挥了主要作用。临床上，炎性反应的发生可引起外周血中性粒细胞升高，从而间接提升外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-LymphocyteRatio，NLR）。有临床研究也提示，在多种接受了免疫检查点阻断治疗的实体瘤患者中，较高的外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值也与较差的预后相关。部分炎症没有明显的症状及体征，而监测外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值能够快速、简便地筛选出可能具有炎症的患者。基于领域内前期的研究结果，团队进一步分析临床数据发现，抗PD-1治疗过程中，外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值>3的高度微卫星不稳定结直肠癌患者对抗PD-1治疗相对不敏感。此外，联合炎性并发症诊断及外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值监测能够进一步识别潜在的对抗PD-1治疗抵抗患者。 综上所述，该研究通过整合临床数据和单细胞组学信息，揭示了炎性并发症促进高度微卫星不稳定结直肠癌免疫治疗抵抗过程中涉及的细胞亚群及潜在作用网络，发现了高度微卫星不稳定结直肠癌中与免疫治疗抵抗相关的临床特征，为临床提高结直肠癌免疫治疗疗效提供了理论基础，也为相应的疗效预测提供生物标志物。中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授为本研究通讯作者，中山大学肿瘤防治中心隋峭崎博士、华大生命科学研究院张曦研究员等为共同第一作者。丁培荣教授团队长期从事结直肠癌临床治疗和基础转化研究，近5年来，有多项研究成果发表于NatCommun,AnnSurg,JNatlComprCancNetw,EurJCancer,EBioMedicine,JImmunoTherCancer等学术期刊。文/隋峭崎编辑/赵现廷  审核/陈鋆 审核发布/文朝阳、周昕熙

科学在发展，医学在进步，人类攻克了许多疑难杂症，但对于癌症的治疗，却一直在不断探索。因为癌症不是单一的疾病，而是几百甚至几千种疾病的组合，没有一款药物可以将所有的癌症都治愈。人体不同脏器发生的癌症区别非常大，治疗措施也存在很大差异。我们可以将一个肿瘤病灶看作包含多种癌细胞和免疫细胞的“小社会”。在这个小社会里，不同的癌细胞之间、癌细胞和人体的免疫细胞之间存在着密切的联系和相互之间的博弈。而我们在对付癌症时所使用的药物，可以看成是对这个“小社会”施加的外力。这个外力对肿瘤病灶的实际影响取决多种因素，这也是肿瘤难治的根本原因。近期发布在国际杂志《自然》的一项研究，讲述了这样一个有意思的现象：当患者使用化疗药物时，那些被化疗药物杀死的癌细胞会向周边释放信号，甚至会让其它努力挣扎的癌细胞存活下来，这个或许可以看成癌细胞的英雄主义。癌细胞之间的互帮互助晚期肠癌患者无法进行手术治疗，一般会根据基因检测结果，使用标准化疗联合西妥昔单抗或贝伐单抗。化疗带给患者的不良反应较大，还会很快产生耐药。如果出现耐药，会让患者后面的治疗措施陷入被动。科学家在研究结直肠癌药物的耐药机制时，发现了一个线索：当化疗药物杀死癌细胞时，这些癌细胞在被消灭时会释放ATP分子，ATP分子是细胞的能量货币。这些ATP与病灶内侥幸存活的癌细胞表面的一些受体结合，其中就包含P2X4嘌呤受体。P2X4受体与ATP结合，会激活这些癌细胞的重要生存信号通路，这些癌细胞就对化疗药物产生耐药性，不会被化疗药物杀死。最初被化疗杀死的癌细胞发出“警告”，这个信号被相邻的癌细胞识别，从而迅速做出反应，避免了被药物消灭。这种牺牲自己，成全同伴的行为，居然在肿瘤病灶里发生了，实在不可思议。如何阻断癌细胞之间的交流？既然找到了癌细胞之间通风报信的机制，那么是否可以通过一些方式阻断这种信号传递，想办法把癌细胞发出的警告信号拦截了，这样是否会提升化疗药物的疗效呢？经过研究，科学家发现P2X4受体涉及到mTOR依赖的促进生存程序。具体机制是：临近凋亡的癌细胞产生很多的损伤DNA，此外周围还有很多活性氧，这两个信号激活了存留的癌细胞mTOR生存途径。所以，在使用化疗药物时，将mTOR抑制剂比如雷帕霉素与化疗联合使用会怎么样呢？动物模型试验中，这种联合用药导致了大量的细胞凋亡，而且肿瘤病灶出现了显著消退。化疗药物5-FU和雷帕霉素导致肿瘤病灶大幅缩小。如果单独使用化疗，或雷帕霉素都不可能达到这样的治疗效果。启示按照这个研究结果，在化疗时联合mTOR抑制剂依维莫司(雷帕霉素的类似物)等，是否会增强化疗的疗效，延缓化疗的耐药时间呢？研究者所预期的疗效应该是这样的。不过，目前这项研究是在动物实验中开展的，在人体中运用是怎样的情况，还需要开展相应的临床试验，以摸索不同药物的具体用药剂量、用药周期，以及联合用药可能出现的不良反应等。Nature. 2022Nov16. doi:10.1038/s41586-022-05426-1. Onlineaheadofprint.ColontumourcelldeathcausesmTORdependencebyparacrineP2X4stimulationSolidcancersexhibitadynamicbalancebetweencelldeathandproliferationensuringcontinuoustumourmaintenanceandgrowth.Increasingevidencelinksenhancedcancercellapoptosistoparacrineactivationofcellsinthetumourmicroenvironmentinitiatingtissuerepairprogramsthatsupporttumourgrowth,yetthedirecteffectsofdyingcancercellsonneighbouringtumourepitheliaandhowthisparacrineeffectpotentiallycontributestotherapyresistanceareunclear.Herewedemonstratethatchemotherapy-inducedtumourcelldeathinpatient-derivedcolorectaltumourorganoidscausesATPreleasetriggeringP2X4(alsoknownasP2RX4)tomediateanmTOR-dependentpro-survivalprograminneighbouringcancercells,whichrenderssurvivingtumourepitheliasensitivetomTORinhibition.TheinducedmTORaddictioninpersistingepithelialcellsisduetoelevatedproductionofreactiveoxygenspeciesandsubsequentincreasedDNAdamageinresponsetothedeathofneighbouringcells.Accordingly,inhibitionoftheP2X4receptorordirectmTORblockadepreventsinductionofS6phosphorylationandsynergizeswithchemotherapytocausemassivecelldeathinducedbyreactiveoxygenspeciesandmarkedtumourregressionthatisnotseenwhenindividuallyapplied.Conversely,scavengingofreactiveoxygenspeciespreventscancercellsfrombecomingreliantonmTORactivation.Collectively,ourfindingsshowthatdyingcancercellsestablishanewdependencyonanti-apoptoticprogramsintheirsurvivingneighbours,therebycreatinganopportunityforcombinationtherapyinP2X4-expressingepithelialtumours.

自2011年开始，我中心在全国率先开展腹腔镜下超低位直肠癌的极限保肛手术，至今已为近400例原本需要切除肛门、做永久性肠造口的超低位直肠患者实现了在肿瘤根治的同时实现保肛。十年来，我中心针对该类患者专注深入研究，不仅进一步完善了手术技巧，使手术效果更为安全、有效，而且针对术后患者排便功能、生活质量的提高创新性的进行了完善，并进行了深入系统的研究。近日，我中心关于超低位直肠癌的极限保肛手术后患者的排便功能、生活质量提高研究成果再次被国际结直肠外科领域排名第一期刊--美国结直肠外科医师协会会刊DiseasesoftheColon&Rectum接收，并获国际同行高度评价。全军肛肠病中心将再接再厉，为患者健康再创佳绩！