骨折合并血友病治疗的研究进展

血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征为活性凝血酶生成障碍、凝血时间延长、轻微创伤后出血倾向，分为甲型血友病（凝血因子VIII缺乏，发生率约占85%）、乙型血友病（凝血因子IX缺乏，发生率约占15%）和丙型血友病（凝血因子XI缺乏，罕见）^[1,2]。流行病学研究发现，中国内地血友病的患病率为0.0027%，与日本接近，均低于西方国家^[3]。甲型血友病为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性为携带者，多数血友病患者从小就有自发出血或轻伤后出血不止的病史。虽然血友病患者骨折的治疗原则与非血友病患者类似，但是血友病患者凝血功能差，若围手术期处理不当，会引起大出血、伤口愈合不良、伤口感染、休克、术后局部血肿、骨折延迟愈合、甚至死亡等并发症。

目前，骨折合并血友病的文献多为个案报道，本文旨在总结骨折合并血友病患者的诊疗经验，为降低围手术期并发症提供借鉴。

1.骨折特点

在血友病患者中，骨折可以发生在任何部位，其中股骨骨折发生率最高^[4]。Caviglia H等^[5]的报道中，股骨骨折占比31.8%（48/151），远高于占比第二的胫骨骨折（11.9%）。虽然骨折合并血友病较少见，但是血友病患者存在较高的骨折发生率^[4]。原因在于：第一，由于血友病患儿甲状旁腺素水平升高及25-羟维生素D3、骨钙蛋白浓度降低，破骨细胞活性增加而成骨细胞活性降低^[6]，使得骨破坏增加而骨重塑能力降低，故骨密度普遍偏低(骨小梁体积骨密度降低，骨皮质体积骨密度增高)。儿童时期骨密度降低是成年时出现骨质疏松的重要危险因素^[7]。第二，血友病患者活动量较同龄人少，容易引起骨密度峰值降低，表现为废用性骨质疏松，从而易于发生骨折^[8]；血友病患者常合并HIV、HCV感染，也可导致骨密度降低^[9,10]。第三，由于关节和肌肉反复出血，同一关节反复出血时所含的铁催化氧化反应，激发血铁黄蛋白引起炎性改变，作用于滑膜导致炎性滑膜肥厚，导致关节纤维化而引发血友病性关节病，表现为关节活动度及肌肉协调能力降低^[11]。综上所述，合并血友病的骨折患者骨密度较同龄者低，四肢骨折均可发生，以股骨最为多见。

2.诊断要点

对于骨折患者，结合血友病病史作出诊断并非难事。病史收集不详（昏迷患者）或故意隐瞒血友病病史，将会影响下一步的手术治疗，若漏诊而采取非血友病患者的切开复位措施，可能发生严重的并发症^[12]。一般成人股骨干骨折的治疗主要采取切开复位内固定，优点在于骨折复位理想且愈合快，但对于合并血友病者，切开将导致更大的创伤，术后出血较难控制，易出现休克甚至危及生命^[13]。周开颜等曾报道一例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后出现死亡的病例^[14]。骨折合并血友病的诊断要点：第一，血友病病史（昏迷患者或故意隐瞒病情者除外）；第二，开放伤缝合后渗血不止，提示凝血机制异常；第三，早期出现休克，反复发生；第四，实验室检查，血友病的常规凝血检查中仅部分凝血活酶时间延长，结合血浆内凝血因子VIII / IX水平测定就可基本明确诊断。血友病被分为重型( FVIII/IX水平小于1%) 、中 型( FVIII/IX水平1%-5%) 和轻型( FVIII/IX水平5%-40%)^[15]。

3.治疗原则

血友病患者骨折的治疗原则类似于非血友病患者^[5]，但围手术期需纠正患者凝血障碍。在手术治疗骨折或脱位的同时，替代治疗仍是血友病目前最有效的的止血措施^[16]。甲型血友病患者采用重组凝血八因子(FVIII) 进行替代; 乙型血友病患者采用活化凝血酶原复合物( activated prothrombin complex concentrates，APCC) 进行替代。

经术前、术中和术后的充分准备，骨折合并血友病患者可以通过手术获得良好的骨折复位融合。甲型血友病最直接的替代治疗是直接补充人基因重组FVIII制剂或者病毒灭活的血源性FVIII制剂。在新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物等血制品中也含FVIII，在FVIII浓缩剂不足时可配合应用^[17]。FVIII的半衰期为8-12h，要维持止血效果，至少每12h输注1次。发热和感染可以加快FVIII在体内的代谢速度，须适当增加输注剂量、缩短输注间隔时间^[18]。甲型血友病患者合并骨折需手术时，需将血浆内因子VIII的水平提高到正常的50%以上。由于凝血因子输入体内后迅速向组织弥散，所以甲型血友病的替代治疗应在术前l0h开始^[12]。术前、术中、术后监测APTT及血浆凝血因子VIII水平，根据病人血浆凝血因子水平，在围手术期给予足够的凝血因子替代治疗，以满足手术及术后伤口愈合的需要。

对于甲型血友病患者手术当日维持凝血因子在80%-100%，术后第1-3天维持在60%- 80%，术后第4-7天维持在40%-60%，术后第8-14天维持在20%-40%，直至术后伤口愈合拆线。FVIII的用量(U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FVIII水平(%) -输前检测的FVIII水平(%) ]×0.5。对于乙型血友病患者手术当日维持凝血因子60%-80%，术后第1-3天维持在40%-60%，术后第4-7天维持在30%-50%，术后第8-14天维持在20%-30%，直至术后伤口愈合拆线。APCC的用量( U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FIX水平(%) -输前检测的FIX水平(%) ]。FIX的半衰期在24h，因此对于无活动性出血患者24 h输注1次，同时根据出血量、术后伤口引流量以及凝血因子活动度检查结果，及时调整APCC的用量及频率^[19]。由于长期输入FVIII会在体内产生FVIII抑制物，抗体浓度很快升高，且可能存在免疫记忆反应，干扰有效的替代治疗，降低替代治疗的效果，FVIII替代治疗一般推荐使用4-10天，因此手术治疗应尽早实施^{[20,21 ]}。因血友病的替代治疗可引起严重并发症，且经常输血的患者可能患病毒性肝炎、巨细胞病毒感染甚至艾滋病等，应在围手术期进行相关检查。凝血因子及血浆制品不仅价格昂贵且不能长期保存，术前应做好充分估计与准备^[8]。

对于拒绝手术或存在手术禁忌的骨折合并血友病患者，非手术治疗的主要措施包括皮肤牵引和支具固定。在周颖等^[15]报道的病例中，一例右股骨髁上骨折经髋“人”字支具固定2个月复查X线示连续性骨痂生成，骨折断端成角已塑形改善；一例左髖脱位经髋“人”字支具固定3个月复查X线示左髋半脱位改善明显。目前，骨折合并血友病患者非手术治疗的文献报道较为有限，有待于今后大样本病例的随访观察。

4.手术并发症

骨折合并血友病手术的常见并发症包括伤口愈合不良、伤口延迟愈合、伤口血肿、窦道形成、急性骨筋膜室综合症、多器官功能衰竭等^{[14,19,22-24]}。周开颜等^[14]报道1例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后因脏器多功能衰竭死亡。黄伟等^[19]报道8例甲型血友病合并骨折患者中，1例胫腓骨骨折切开复位钢板固定术后和肱骨髁间骨折肘关节置换术后发生伤口愈合不良，经对症处理后好转，所有病例均取得满意骨折复位融合。李连欣等^[22]报道的11例甲型血友病合并骨折患者中，1例因经济原因术后5d后停用FVIII，结果出现伤口血肿，经补充血浆及FVIII、伤口穿刺引流、加压包扎等措施治疗后，顺利愈合出院。翟吉良等^[23]报道3例骨折伴甲型血友病合并抗体阳性患者中，1例术后2个月出现窦道形成，持续换药。Reynolds JM等^[24]报道1例乙型血友病尺骨鹰嘴骨折接受切开复位内固定患者，术后6小时因前臂骨筋膜室综合症行前臂筋膜切开减压以避免肌肉坏死，并接受凝血因子置换后症状减轻，历经三次清创冲洗，最终植皮后伤口愈合。上述并发症的发生多数与替代治疗不及时、不充分有关，经对症补充凝血因子后取得良好的临床效果，提示围手术期纠正凝血障碍的重要性。

5.围手术期注意事项

第一，重视骨折患者入院凝血分析检查，尤其是休克昏迷患者；对于血友病诊断明确者，需凝血因子活动度检查，明确血友病严重程度，多学科协作（血液科、血库）共同制定围手术期替代治疗方案^[25]。第二，血友病合并骨折进行手术应力求简单、有效，术中需微创操作，仔细止血严密缝合，术后采用弹力绷带包扎。由于此类患者使用外固定架易发生针道出血、感染等并发症，因此一般不推荐使用^[11]。第三，在手术的过程中，应密切监测创面的渗出情况，在使用钢板固定骨折时，肌肉内的出血应及时结扎，预防术后继发性血肿的发生^[14]。第四，应用血浆或全血时应注意避免过量，否则会导致循环负荷过重和肺水肿，最好输注血浆冷沉淀及多种凝血因子的浓缩制剂^[21]。第五，围手术期应避免应用阿司匹林等非甾体类抗炎镇痛药，以免干扰血小板聚集，增加出血倾向^[21]。第六，围手术期护理工作的作用不容忽视，各种创伤性穿刺完毕后，穿刺部位应予以指压3-5min，以防皮下出血。应用静脉留置针，液体输入完毕后禁用肝素等抗凝液体进行封管^[10]。

综上所述，血友病并非骨折患者手术的绝对禁忌，在替代治疗维持凝血因子活性的基础上，可以安全地进行手术，多学科协作对于降低围手术期并发症具有积极意义。