前列腺癌EAU指南之内分泌治疗介绍

今天对于欧洲泌尿外科协会（EAU）的前列腺癌指南的激素治疗（内分泌治疗）部分，做一分享！

激素治疗分为以下几方面：

1.去势水平

2.双侧睾丸切除术

3.雌激素

4.LHRH激动剂

5.LHRH拮抗剂

6.抗雄激素药物：甾体类、非甾体类

7.新雄激素受体通路靶向药物：阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、恩扎卢胺

8.新型药物：PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、蛋白激酶B（AKT）抑制剂

内分泌治疗的不同方式：

雄激素剥夺可通过抑制睾丸雄激素的分泌或在其受体水平抑制循环雄激素的作用来实现。这两种方法可以结合使用传统抗雄激素药物达到完全（或最大或总体）雄激素阻断(CAB)。

1. 去势水平：

   •去势水平是指 < 50 ng/dL(1.7 nmol/L)，是40多年前睾酮检测灵敏度较低时定义的标准。

   •目前的方法表明，手术去势后的平均值为15ng/dL。

   •因此，更适当的水平应定义为 <20 ng/dL(1 nmol/L)。该定义很重要，因为与50ng/dL相比，睾酮水平较低时可重复观察到更好的结果。

   •然而，监管机构和PCa临床试验确定的去势水平仍然是延续历史上使用的 < 50 ng/dL(1.7 mmol/L)。

2. 手术去势：

   •双侧睾丸切除或白膜下睾丸除术仍被认为是ADT的主要治疗方式。

   •这是一种简单、廉价且几乎无并发症的外科手术。

   •这是达到去势水平的最快方法，通常在术后12小时内达到去势水平。

   •它是不可逆的，因此不适合间歇性内分泌治疗。

3. 雌激素：

   •雌激素治疗可导致睾酮抑制，且与骨丢失无关。

   •早期研究测试了几种剂量的口服二乙基二苯乙烯雌酚(DES)。由于严重的副作用，尤其是血栓栓塞并发症，即使在较低剂量下这些药物也不被认为是标准一线治疗。

4. LHRH激动剂：

   •长效LHRH激动剂是目前ADT的主要形式。

   •这些LHRH的合成类似物以储库型注射液的形式，每1、2、3、6个月或每年一次。

   •首次注射诱导黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)一过性升高，导致“睾酮激增”或“反跳”现象，在给药后2-3天开始，持续约1周。这可能引发不利的临床效应（临床发作），如骨痛增加、急性膀胱出口梗阻、梗阻性肾功能不全、脊髓压迫和高凝状态导致的心血管死亡。有风险的患者通常是高负荷症状性骨病患者。

   •抗雄激素联合治疗可降低临床发作的发生率，但不能完全消除该风险。抗雄激素治疗通常使用4周，但抗雄激素治疗的时间和持续时间均没有高质量证据支持。此外，预防“反跳现象”的长期影响也是未知的。

   •长期暴露于LHRH激动剂导致LHRH受体下调，抑制LH和FSH分泌，从而抑制睾酮生成。

   •通常在2-4周内达到去势水平。

   •尽管没有对不同的LHRH激动剂药物间进行正式的直接对比，但认为它们是疗效相等的。

   •尽管缺乏高质量的试验，但未报告和睾丸切除术的生存差异。

   •在日常实践中需要考虑不同产品的实际差异，包括储存温度、药物是否为立即使用或需要复溶以及药物是通过皮下或肌内注射给药。

5. LHRH拮抗剂（GnRH拮抗剂）：

   •促黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂立即与LHRH受体结合，导致LH、FSH和睾酮水平快速降低，而无任何反跳。

   •这些化合物的使用缺点是缺乏长效储库制剂，到目前为止，仅有每月一次的制剂可用。

   •地加瑞克是一种LHRH拮抗剂。标准剂量为第1个月240 mg，随后每月注射80 mg。大多数患者在治疗第3天达到去势水平。

   •一项III期随机对照试验（RCT）比较了地加瑞克与每月一次的亮丙瑞林治疗12个月的疗效和安全性，结果表明地加瑞克240/80 mg的PSA 无进展生存期（PFS PFS）优于亮丙瑞林（每月一次剂型）。

   •一项系统评价显示LHRH激动剂和地加瑞克之间未存在重大差异，并强调缺乏12个月以上的治疗数据以及缺乏生存数据。

   •地加瑞克相比于LHRH类似物的明确优效性仍有待证实。

   •Relugolix是一种口服促性腺激素释放激素拮抗剂。•在一项随机III期试验中比较了其与LHRH激动剂亮丙瑞林的疗效和安全性。主要终点是48周内睾酮持续抑制至去势水平的比率。2者存在7.9%的显著差异(95%CI：4.1-11.8)，表明relugolix具有非劣效性和优效性。Relugolix组重大心血管不良事件的发生率显著较低（预先规定的安全性分析）。Relugolix已获得FDA批准。

6. 抗雄激素药物：

   •甾体类：例如醋酸环丙孕酮(CPA)、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮。这些化合物是羟孕酮的合成衍生物。其主要药理学副作用继发于去势（男性乳腺发育相当罕见），而非药理学副作用为心血管毒性（CPA为4-40%）和肝毒性。醋酸环丙孕酮是第一个获得许可的抗雄激素药物，但研究最少。其作为单药治疗的最有效剂量尚不清楚。虽然CPA的半衰期相对较长（31-41小时），但通常分2次或3次给药，每次100 mg。在一项RCT中，与LHRH类似物相比，CPA显示OS较差。一项比较CPA单药治疗与氟他胺治疗M1b PCa的把握度不足的RCT在中位随访8.6年时未显示DSS和OS的任何差异。其他CPA单药治疗研究存在方法学局限性，无法得出明确结论。

   •非甾体类：如尼鲁米特、氟他胺和比卡鲁胺。非甾体抗雄激素单药治疗（例如，尼鲁米特、氟他胺或比卡鲁胺）不会抑制睾酮分泌，据称性欲、总体体能和骨密度(BMD)通常得以保留。不同药物之间的非雄激素相关药理学副作用不同。比卡鲁胺的安全性和耐受性特征优于氟他胺和尼鲁米特。获批用于CAB的剂量为50 mg/天，单药治疗为150 mg。雄激素药理学副作用主要为男性乳腺发育(70%)和乳房疼痛(68%)。然而，与LHRH类似物和可能的LHRH拮抗剂相比，非甾体抗雄激素单药治疗提供了明确的骨保护作用。所有三种药物均具有肝毒性（偶尔致死）的可能性，需要定期监测患者的肝酶。

7. 新雄激素受体通路靶向药物：

   •一旦接受ADT，发生去势抵抗性(CRPC)只是时间问题。

   •它被认为通过两种主要的重叠机制介导：雄激素受体(AR)非依赖性和AR依赖性机制。

   •在CRPC中，与雄激素敏感细胞相比，细胞内雄激素水平升高，观察到AR过度表达，表明存在适应性机制。这导致了几种靶向雄激素轴的新化合物的开发。

   •醋酸阿比特龙 + 泼尼松龙和恩扎卢胺已获批用于治疗mCRPC。•除ADT（持续去势）外，醋酸阿比特龙 + 泼尼松龙、阿帕他胺和恩扎卢胺还被FDA批准用于治疗转移性激素敏感性PCa(mHSPC)。EMA还批准了阿比特龙/泼尼松龙和阿帕他胺。最后，阿帕他胺、darolutamide和恩杂鲁胺已获批用于治疗进一步转移风险高的非转移性CRPC(nmCRPC)。•醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂（结合17α-水解酶和17,20-裂解酶抑制）。醋酸阿比特龙可通过阻断CYP17显著降低细胞内睾酮水平，抑制肾上腺和癌细胞内的睾酮合成（内分泌机制）。该化合物必须与泼尼松/泼尼松龙联合使用，以预防药物性醛固酮增多症。

   阿帕他胺、darollutamide，恩扎卢胺：这些药物是新型非甾体抗雄激素，与AR受体的亲和力高于比卡鲁胺。虽然之前的非甾体抗雄激素药物仍允许AR转移至细胞核，并将作为部分激动剂，但所有三种药物也可阻断AR转移，从而抑制任何可能的激动剂样活性。Darolutamide具有结构独特的性质。在临床前研究中，该药物不能通过血脑屏障。

参考文献：

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

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