新生儿期常见遗传代谢病处理

本文刊于：中华儿科杂志,2021,59 (5): 431-433作者：梅亚波 封志纯

摘要

遗传代谢病（IEM）是一类由基因变异所引起的以细胞生化功能破坏为特征的先天性疾病。症状缺乏特异性，鉴别诊断困难。了解新生儿期常见代谢异常在IEM的诊断意义，有助于提高新生儿科医师对IEM的认知和治疗水平。简要介绍在临床工作中经常遇到的新生儿期常见代谢异常以及几种常见IEM的诊断、处理要点，希望对新生儿科医师的临床工作有所帮助。

遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）是一类由基因变异所引起的以细胞生化功能破坏为特征的先天性疾病，多累及全身多系统器官。胎儿IEM因母体代偿可无典型症状，但新生儿则因自身细胞生化功能障碍或代谢产物蓄积而逐渐出现临床表现。其临床症状变化多样，缺乏特异性，与败血症、缺血缺氧性脑病等新生儿常见重症类似，临床上容易误诊、漏诊。由于临床常规化验、检查仅能提供IEM部分诊断线索，常需要尽快完善电解质、血气、血氨、血糖、血乳酸、丙酮酸、血钙、血酮体、血尿酸、血肌酶、末梢血血细胞计数、肝功能、尿常规、尿酮等实验室检查，心电图、胸X线片（正、侧位）、感染检查（血培养、尿液分析等）、神经影像学等检查项目。血浆各种酰基肉碱和氨基酸分析以及尿液有机酸分析具有诊断意义。

一、IEM临床表现

多由代谢失衡所致的各类临床症候组成，其中低血糖、代谢性酸中毒、酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症是常见的临床代谢紊乱，除高氨血症和酮症酸中毒具有特异性诊断意义外，其他3种代谢紊乱在新生儿期常见病中极为常见。

1.低血糖：全血血糖浓度<2.2 mmol/L时称为低血糖，以早产儿、低出生体重儿以及各类重症患儿多见。低血糖临床处理简单，但寻找低血糖的原因非常重要。临床上注意分析低血糖发生的时机、饮食状况、肝功能，同时需结合体格检查、血乳酸、酮体指标分析。

2. 代谢性酸中毒：临床上最为常见的酸碱平衡紊乱为血浆中HCO3-原发性减少，常见于重症患儿、早产儿。阴离子间隙增加的代谢性酸中毒是代谢性疾病急性发作时临床常见特征之一，以有机酸血症最多见。与非代谢性疾病相比，代谢性疾病所致的代谢性酸中毒往往更重，其表现形式取决于原发疾病代谢成分，在患儿代谢状况改善之前难以纠正。临床上结合酮症酸中毒分析。完善血和（或）尿代谢物谱分析以鉴别诊断。

3.酮症酸中毒：发生在新生儿期的酮尿均应被视为异常，应详细完善检查以进一步明确病因。诊断标准为总酮体>6 mmol/L，血碳酸氢根<18 mmol/L，同时伴有低血糖、高乳酸血症或肝肿大。血和（或）尿代谢物谱分析有助于鉴别诊断。

4.高乳酸血症：诊断标准为血乳酸值>2 mmol/L，pH<7.37，除外其他原因的酸中毒后，可以诊断乳酸酸中毒。各种原因导致乳酸-丙酮酸之间的氧化还原反应失衡，是高乳酸血症发生的生化机制。常见于新生儿各类重症、呼吸循环障碍患儿。需注意血标本采样时机以及采样时患儿能量供应状况，与血糖、神经系统症状综合分析。

5.高氨血症：新生儿血氨值≥100 μmol/L有临床诊断意义。高氨血症具有神经毒性，直接影响患儿的精神和神经系统。临床有神经系统异常表现患儿，需尽快完善血氨化验。患儿血氨水平与代谢障碍类型、病情持续时间密切相关，新生儿重症监护室内以甲基丙二酸血症、尿素循环障碍为主要病因。鉴别诊断往往需结合患儿血气酸碱平衡分析。

二、几种新生儿期常见的IEM处理

（一）有机酸血（尿）症（organic acidemia or aciduria，OA）

有机酸为氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代谢过程中产生的中间产物（羧基酸）。某些相关酶缺陷可导致羧基酸代谢障碍，导致其在体内、血液中大量蓄积，并从尿中大量排出，导致OA。OA多数为常染色体隐性遗传病。临床上多以氨基酸（尤其支链氨基酸）代谢障碍常见。其中甲基丙二酸血症是目前国内新生儿期最为常见的IEM。

1.临床表现：无特异性，与其他新生儿重症类似，恶心、呕吐、纳差、拒奶、呼吸急促以及新生儿脑病表现（反应差、肌张力低、癫痫发作等）。

2.鉴别诊断：与新生儿期常见临床重症肺透明膜病、严重感染和脑损伤等难以鉴别，但如患儿经常规治疗效果欠佳，需考虑本类疾病。

3.处理：（1）饮食上应立即停止外源蛋白质的摄入，但不应超过48 h；在代谢失代偿期，总热量摄入应比维持期高（比维持期增加20%~25%）以促进合成代谢；患儿多存在喂养困难，如需经口喂养，以管饲为主。（2）静脉补液①10%的葡萄糖液8~12 mg/（kg·min），如果临床无反应，可增加输入糖速度；②监测血糖，维持5.6~8.3 mmol/L，如血糖大于8.3 mmol/L，可给予胰岛素持续泵入［开始剂量为0.01U/（kg·h），根据血糖水平滴定］；③静脉输注脂肪乳，起始剂量为1~2g/（kg·d），应检测血清甘油三酯水平。在48 h内纠正患儿脱水状态。（3）常用药物为①碳酸氢钠，按患儿血气结果纠正代谢性酸中毒；②左卡尼汀，静脉给予左卡尼汀30~100 mg/（kg·d）治疗，急性期后可改为口服，因左卡尼汀可导致腹泻，可少量多次口服；③维生素B12，可能仅对部分甲基丙二酸血症患儿有效；④血氨清除剂，部分患儿合并高氨血症，可应用苯甲酸钠 250 mg/kg，苯乙酸钠 250 mg/kg，负荷量为 250~350 mg/kg，2h输入，维持剂量为每 24小时持续静脉滴注 250~350 mg/kg；精氨酸 200~ 600 mg/kg溶于 10%的葡萄糖溶液（25 ml/kg）中，于1~2 h内静脉输注。此后每天按照上述剂量进行缓慢输注。注意不良反应：恶心、钾代谢紊乱；⑤补充代谢辅助因子，维生素B1 5~20 mg/kg（最大500 mg）口服，1次/d；维生素B2 200~300 mg口服，3次/d。（4）透析（血液或腹膜透析）指征为初始血氨值大于500 μmol/L，经积极治疗后血氨值仍继续上升，临床状况不佳如昏迷、代谢性脑病。（5）同时处理可能存在的代谢病的基础疾病或诱发因素，肠道感染如胃炎或胃肠炎、上呼吸道疾病（如支气管炎）和尿路感染等。（6）患儿呼吸微弱或呼吸中枢受累时，可给予呼吸机等生命支持。（7）动态监测患儿神经状态；监测血气、血氨，1次/4 h，持续12~24 h；监测每次尿液标本的酮体；监测血浆氨基酸水平，以评估必须氨基酸水平（氮平衡）；应临床监测无血浆和总肉碱水平，以指导肉碱应用剂量。

（二）尿素循环障碍（urea cycle enzyme defect，UCED）

正常人体内血氨通过尿素循环转化为尿素而解毒。尿素循环经过6种主要的酶反应：氨甲酰磷酸合成酶，鸟氨酸氨甲酰转移酶（ornithine ranscarbamylase，OTC），精氨酰琥珀酸合成酶（argininosuccinatesynthetase，AS），精氨酰琥珀酸裂解酶，精氨酸酶，N-乙酰谷氨酸合成酶。其中任何一种酶出现基因变异均可导致尿素循环障碍。导致UCED的基因变异以点变异和小缺失变异为主，除OTC为X连锁显性遗传外，其他的均属常染色体隐性遗传。由于尿素循环最主要的作用是对游离氨进行解毒，因此高氨血症是UCED最主要的临床化验异常。

除了UCED以外，有机酸血症、中链脂肪酰辅酶A脱氢酶缺乏症、高氨血症-高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸血症综合征、新生儿一过性高氨血症、胰岛素过度分泌和高氨血症综合征等也可导致高氨血症。

1.临床表现：与高氨血症有关。游离氨可导致脑水肿、能量耗竭。因此，本病其症状和体征以神经系统为主，病情严重程度与酶的缺陷程度、血氨水平以及高血氨持续时间密切相关。酶的活性越低、发病越早、高氨血症出现越早，病情越重、预后越差。血氨在100~200 μmol/L时，可表现为兴奋、行为性格异常、呕吐、厌食蛋白倾向；200~300 μmol/L表现为意识障碍、惊厥，≥300 μmol/L表现为昏迷。

2.鉴别诊断：主要以脑病形式起病，易被误诊为重症肺炎、脓毒症、脑出血、胃肠炎、脑炎、Reye综合征、癫痫等疾病，可因抢救处理不当而死亡。但本病患儿在出生后24~48 h多无明显症状，在喂养后逐渐出现拒乳、呕吐、呼吸急促、过度换气、体温不升、喂养困难、精神萎靡、嗜睡、昏睡，甚至昏迷、惊厥，病情呈进行性加重，可资鉴别。临床上对于出现不能解释的呕吐、神经系统疾病均应进行血氨化验。

3.处理：（1）禁食，静脉输注足量的热量、液体和电解质。10%的葡萄糖8~12 mg/（kg·min）；脂肪乳1 g/（kg·24 h）；必需氨基酸0.25 g/（kg·24 h）。（2）血氨清除剂的应用同OA。（3）上述治疗4~6 h后，复查血氨，如果上述治疗效果不佳，可立即开展透析，首选血液透析；如无条件，可选择腹膜透析（指征同OA）。（4）基础疾病处理、生命支持以及患儿监测同OA。

（三）新生儿持续性低血糖

新生儿血糖低于2.2 mmol/L即可诊断为新生儿低血糖症，而持续性的血糖低于 2.8 mmol/L 可造成神经发育的延迟。新生儿血糖应保证在2.6 mmol/L以上，而被怀疑高胰岛素血症的患儿的血糖应维持在3.5 mmol/L以上。新生儿低血糖症分为暂时性和持续性两种。新生儿暂时性低血糖处理简单、疗效好，但反复发作性低血糖、新生儿持续性低血糖可导致严重新生儿脑损伤，导致低血糖脑病。此类严重情况多与遗传代谢障碍有关。目前认为，持续性低血糖主要病因有：（1）先天性高胰岛素血症；（2）高胰岛素-高氨血症综合征；（3）其他激素，如胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素及生长激素等任何激素（含先天性垂体功能减低、先天性甲状腺功能减低）的缺乏，都会导致低血糖的发生。此外，一些代谢性疾病如脂肪酸氧化、糖原分解、糖异生障碍，以及氨基酸代谢、有机酸血症、线粒体呼吸链障碍等都会导致低血糖发生。

1.临床表现：无特异性；常见表现有窒息、黄疸、感染、喂养困难、肌颤、发绀、惊厥、呼吸暂停、气促、尖叫、嗜睡及眼球运动障碍等。血糖浓度长时间低于0.6 mmol/L将会出现昏迷以及抽搐；补充葡萄糖虽可使血糖快速恢复，但严重体征（如抽搐等）不易快速逆转。

2.鉴别诊断：与新生儿期常见其他临床疾病如肺炎、黄疸、喂养不足、肺严重感染和脑损伤等难以鉴别。本病临床轻症经静脉注射葡萄糖后，临床症状迅速缓解，可资鉴别。

3.诊断［病因分析需进行（2）~（5）］：（1）血糖；（2）低血糖发作时，血清胰岛素；（3）糖化血红蛋白及C肽；（4）生长激素等激素监测；（5）代谢谱分析以及基因检测。

4.处理：（1）饮食方面无症状或者能耐受口服、肠道喂养者，增加喂养次数和数量，以母乳喂养为优，不建议口服葡萄糖。首次喂养后的 1h 复测血糖，若血糖持续低于2.5 mmol/L可转为静脉维持。患儿血糖低于2.2 mmol/L，同时伴低血糖症状，静脉推注葡萄糖（2 ml/kg 10%葡萄糖），此后，静脉滴注葡萄糖维持［6~8 mg/（kg·min）］。而持续性低血糖可静脉滴注葡萄糖溶液，动态调整输入液糖速，直至血糖维持稳定。但当静脉滴注葡萄糖>10 mg/（kg·min）仍不能维持血糖稳定时，需增加其他药物治疗。（2）药物治疗①糖皮质激素为一线用药。静脉滴注氢化可的松（5 mg/kg，2次/d）或泼尼松［1~2 mg/（kg·d）］，视血糖情况酌减药量。②二氮嗪用于高胰岛素血症的治疗，首剂 5~20 mg/（kg·d）口服。由于该药物有水潴留的不良反应，所以应用时需限制水的入量，联合应用噻嗪类利尿剂。③胰高血糖素，静脉滴注或皮下注射，1~20 μg/（kg·h）。④奥曲肽为二线用药，持续静脉滴注6~8 h或皮下注射，1~20 μg/（kg·d），可减少胃肠道血运，警惕NEC风险。（3）有神经系统症状或呼吸系统异常，可给予呼吸辅助支持。（4）注意我国新生儿低血糖症诊断值设在2.2 mmol/L，而低血糖干预值设在2.6 mmol/L。

新生儿科医生对新生儿期IEM的认识不足，严重制约了新生儿期IEM的诊疗水平，这一点对于基层新生儿科医生而言更为突出。文章简述新生儿常见代谢紊乱在新生儿期IEM诊断中的意义，以启发临床鉴别诊断，提高新生儿科医生对新生儿期IEM的识别和处置能力。