非高危人群的肺癌筛查策略

全球范围内，肺癌仍然位居肿瘤发病和死亡的第一位；2018年全球肺癌新发2,093,876，死亡人数1,761,007，占所有肿瘤死亡人数的近五分之一（18.4％） [1]。国内情况大致相同，从最新国家癌症中心统计数据表明，肺癌占据我国恶性肿瘤发病男第一，女第二的位置；2015年发病人数为78.7万；其中，男性新发病例约52.0万，女性26.7万；2015年肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万[2]。无论是国内国外，如此高的死亡率最重要的一个原因还是不能做到早发现、早诊断和早治疗：有数据表明57%的患者发现时已经是晚期[3]。所以肺癌的5年总体生存率只能维持在大约14-18%[4]，但是I期患者的5年生存率却可以达到67%以上[5]。因此，肺癌的早期筛查、早期诊断的重要性不言而喻。

一、 高危人群肺癌筛查的现状

肺癌的早期筛查方法经历了上世纪五六十年代的胸片（CXR）和痰脱落细胞，到七十年代的支气管镜，一直到后来九十年代的低剂量螺旋CT等缓慢的发展过程。最早的筛查研究可追溯到1960年的英国伦敦肺癌研究计划，结论是CXR可以早发现肺癌，但是无法降低死亡率。1993年美国的PLCO（Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial）队列研究也得到了类似结果[6]。直到2011年，美国国家肺部筛查试验（NLST）的初步结果得以公布：与CXR相比，应用低剂量CT（LDCT）作为筛查方法，高危人群的肺癌死亡率下降了20％[7]。另外，荷兰的NELSON 研究表明接受LDCT筛查的男性肺癌死亡率降低26%， 女性肺癌死亡率降低61%[8]；并且今年初再次在新英格兰杂志发表10年随访研究结果：对于高危人群，接受CT筛查者的肺癌死亡率明显低于未接受CT筛查者[9]。如此振奋人心的研究结果，使得LDCT筛查在全球普遍开展。我国也于2009年在国家医改重大专项“农村癌症早诊早治”项目中将肺癌纳入试点，启动了我国肺癌高危人群筛查工作。目前已涵盖6个省/直辖市的11个肺癌高危人群筛查项目点，每年在20,000多肺癌高危人群中开展了肺癌LDCT筛查[10]。但是，问题依然存在，因为能够从肺癌筛查中获益的人群是经过筛选的，即所谓的高危人群。高危人群的定义是指年龄在55至74岁之间，吸烟指数(pack-year)30包年或过去15年内戒烟的既往吸烟人群。那么在此范围之外的人群，即非高危人群，是否能从肺癌筛查中获益呢？

二、高危人群肺癌筛查存在的问题

2013年，Kovalchik等学者在新英格兰杂志发表一篇文章，通过对肺癌人群危险度分层研究发现，非高危人群的死亡率并没有下降，即并不能从现有的肺癌筛查手段中获益[11]。不仅如此，以NLST的高危人群筛查标准，在Barbara等人研究的1046名曾经吸烟者中，40%的人没有达到国家肺癌筛查试验年龄的要求，20%的人没有30包年以上的吸烟史，30%的人在诊断前15年就戒烟了，由此认为他们不适合筛查。而事实是，以这样的标准至少要漏掉50%需要筛查的人[12]。因此，NLST的筛查标准不但存在明显的局限性，最关键的是无法覆盖非高危人群。而在这些人群中占有主体比例的是不吸烟人群，他们罹患肺癌的流行病学，发病机制，病理生理都与吸烟型肺癌是完全不一样的[13]。因此，不同的人群所应该实施的筛查策略也不应雷同。所以，我们亟需一套不同的策略来应对非高危人群的筛查，其目的只有一个，降低非高危人群的肺癌死亡率。

三、非高危人群肺癌筛查的必要性

反对非高危人群筛查的一个核心研究是2013和2014年分别在新英格兰和Plos Med上由Martin团队发表的，主要是基于PLCOm2012和PLCOm2014两个肺癌风险模型的研究而得出的结论[14,15]。即：不吸烟者不需要筛查，尤其亚裔人群中，有无吸烟史罹患肺癌风险无差别，更不需要筛查。因为预防1例肺癌死亡所需筛查的非高危人群数是5276人，而高危人群只需要筛查161人，所以研究认为非高危人群筛查耗时耗力，效能太低，为了追求最大的成本效益比，不应该进行筛查。但是，这个研究存在一个最大的偏倚：这个模型的人群主要是高加索人，亚裔人群只有2000，且其中只有7人罹患肺癌，说服力太有限。因为亚洲的非高危人群肺癌人群呈现了完全不一样的发病特点。

1、非高危群人肺癌的独特性

作者所在的研究中心做过两个临床研究，第一个是从2013年8月至2014年8月，在上海市闵行区几个社区对11,332名参与者进行LDCT筛查。与吸烟者159.06/10万相比，非吸烟参与者中原发性肺癌的发生率为336.97/10万[16]。第二项研究是2012-2018年间通过LDCT对来自中国不同地区的六家医院（上海三家，山东一家，江苏一家，广东一家）的8,392名医院员工进行的定期健康检查[16]。 女性的肺癌检出率明显高于男性（2.5％vs 1.3％，P = 0.001）。 同样，非吸烟者的检出率也比吸烟者高（2.2％vs 1.4％，P = 0.092）[17]。 不仅如此，上海市疾病预防控制中心发布的数据也支持了这些发现[18]。年轻不吸烟女性肺癌发病率显著上升[16-18]。日韩国家的的一些研究也和我们具有类似的结果[19,20]。 也就是说，非高危人群的肺癌发病率并不低，因此，至少在亚洲，非高危人群肺癌高发的程度需要引起重视并且给与妥善的预防和筛查。

2、非高危群人肺癌的异质性

Detterbeck根据肿瘤生长率的巨大差异提出以“惰性(indolent)”，“低侵袭性(less agreesive)”和“侵袭性(agreesive)”这三个词来描述各组肺癌[21,22]。这种分类，可以加深对肺癌生物学行为的了解，并有可能制定出更有针对性地筛查方案。肺癌筛查的普遍开展必然不成比例地检出了这三型肺癌，尤其会较多发现诸如低侵袭性和惰性这样生长较缓慢的肿瘤，因为这些肿瘤无症状存在的时间更长，更容易会被发现。从目标角度来看，高危人群的筛查更多是为了覆盖一部分希望被发现的less aggressive 肺癌，从而降低死亡率； 而非高危人群的筛查则主要针对的是indolent 和少部分less aggressive肺癌。从动态角度来看，这三种类型的肺癌在生长过程中并不是一成不变的，虽然尚无明确报道进展期肺癌可以自发消退，但是临床上确实可以观察到GGO肺癌逐渐变成实性结节肺癌而危及患者生命。事实上，去年已有文献报道，惰性和低侵袭性的磨玻璃样结节，就算经历5年随访平稳期，之后依然会进展为侵袭性肿瘤，需要手术治疗[23]。因此，正是因为这种明显的异质性，所以非高人群肺癌筛查的开展就更有必要，也更有价值。

四、非高危人群筛查的策略

在提出非高危人群肺癌筛查策略之前，有两个不可回避的经典问题。第一个就是检查中CT的辐射伤害问题。LDCT放射的有效剂量每次检查估计为1.5 mSv，，增强CT检查，其剂量可能达到8 mSv；正电子发射断层扫描（PET-CT）大约14 mSv[24,25]。辐射危害很多，而且具有蓄积效应。有数据表明，每筛查2500个人中，CT辐射可能导致大约1例癌症死亡[25]。因此有效避免辐射伤害对参加筛查的人群至关重要。非高危人群的筛查的目的并不意味着要多做CT，恰恰相反，而是为了要减少做CT的频率，通过审慎又规范的随访流程，才能最大程度减少辐射伤害。

第二个问题就是过度诊断和过度治疗。这是全世界反对筛查的学者经常用来讨论的经典问题。过度诊断简单来说就是发现在没有筛查的情况下原本无法诊断出的组织学证实的癌症。一项来自意大利的观察研究认为肺癌筛查伴随的过度诊断率可能达到25%[27]，而一项基于NLST数据模型预估出的过度诊断率也要在18.5%左右[28]。过度诊断之后可能会导致不必要的过度治疗，由此很多良性结节会被手术切除，增加患者的风险和痛苦，加重社会经济负担。IASLC组织(International Association for the Study of Lung Cancer) 认为手术的良性比例应该控制在15%以下[29]。笔者看来，这样的良性比例指标确实算宽松的。笔者所在的中心每月进行的MM（morbidity and mortality）汇报数据看来，基本上肺结节的良性率控制在6%-8%。依笔者浅见，严格的流程，审慎地评估,加上足够地随访时间是控制良性结节比例最有效的方法。所以看来，过度诊断和过度治疗是完全可以合理控制的，因噎废食并不可取。综上，我们提出针对非高危人群的肺癌筛查策略，以求最少的CT次数，最合理的CT间隔达到早期筛查出肺癌的目的。

策略1：提前基线CT(baseline CT)时间到30岁附近

30岁是所有肺癌研究的起点，提前基线CT时间最主要的目的是，尽早发现早期肺癌以及为后续制定筛查计划做量化铺垫。非高危人群的肺癌和高危人群肺癌最大的不同在于肿瘤人群的年轻化和生物学行为的惰性化，所以第一次CT的时间需要提前才能保证覆盖范围更广。不仅如此，已有研究表明，年轻人中的肺癌因为容易忽视所以发现较晚，进展迅速而导致预后较差[30,31]。而实际上，在临床实践中，大中心的门诊上遇到就诊的30岁附近的年轻肺癌患者绝不罕见[32,33]。其中有一些是往往是因为转移而被首次诊断,有的术后较短时间之后又发生了转移。国内Li等人回顾性分析了2013年11月至2018年10月在中国医学科学院肿瘤医院收治的30岁及30岁以下的肺癌患者103名，其中有8例（8.1％）患者分别出现局部复发（2例，2.3％）和远处转移（6例，6.8％）[32]。在患有肺癌的年轻人中，毛玻璃结节可能出现得较早而进展较晚，因此会留有很长一段可介入的时间窗口。对于这些患者，不应该仅仅因为不符合成本效益原则或者工作量大等原因就放弃筛查，在有条件的国家应该合理开展。比如中国，我们拥有很多欧美国家难以媲美的优点，例如筛查科普深入人心，等待检查时间短暂，CT价格便宜甚至是免费等等，完全可以对这些非高危人群的肺癌展开科学地筛查，予以治疗，提高生存率。笔者近期遇到两个病例，具有一定的代表性，却是一正一反的结果，分享如下：第一例患者是一名14岁女孩，她由于持续发烧和咳嗽而于2018年5月11日去了当地医院做了胸部CT，显示右下背部肺段有一个6mm的磨玻璃样结节（图1A）。观察一年后（2019.05.31），结节仍然存在并且比以前大2mm。 经过3个月的进一步观察，结节无明显变化。后在2019年8月进行胸腔镜楔形切除术，术后病理为微浸润性腺癌。如果不是偶然地一次胸部CT检查，那么这个磨玻璃样结节在10年后会给这个小女孩带来什么样的后果？20年后又会怎么样？ 另一例是一名38岁、3厘米混杂磨玻璃样结节的女性，接受了胸腔镜下右上肺叶切除加纵隔淋巴结清扫术（图1B）。 术后病理显示为腺癌，但第12组（1/9）淋巴结转移，TNM分期为T2aN1M0（IIB分期）。 如果她在5-10年前接受过肺癌筛查并进行了浸润前的手术，预后就截然不同了。

因此，我们建议非高危人群应在30附近进行第一次的基线LDCT检查。 很多时候这种检查都是非刻意就完成的，有可能是对其他疾病进行检查或鉴别诊断的需要，或者是公司的健康检查等。即使刻意完成一次LDCT，也是值得和需要的，因为单次的LDCT辐射低，代价小，但这次的检查结果将成为以后筛查，随访，甚至复查的基准和证据。但是需要着重提出的是，必须把握好CT检查的“度”。现在有些科普重点宣传肺部磨玻璃结节却忽略CT检查频次问题，有些单位把包括CT在内的体检当成“福利”送给员工去做，每年完成一次，有些个人因为“疑病、恐癌”反复不停做CT等等，这些不正确，不科学的行为不但会严重浪费医疗资源，让真正需要检查的人排队等待，更重要的是辐射对检查者会造成蓄积和不可逆转的伤害。笔者门诊上不少初诊患者，三月内做过三次CT的不在少数，一次体检CT，一次二级医院CT，一次三级医院CT，其中有的CT可能还是增强的，就这还不包括紧接的随访CT，频次之高，辐射剂量之大，令人咂舌。

策略2：随访的间隔时间应更加延长

在我们的建议中，第一次LDCT后，如果结果为阴性，则间隔时间将根据年龄和其他危险因素而有所不同（图2）。 其目的旨在最大程度减少诊断前CT随访的次数和增加发现癌症进展的机会。对于50岁以下的人群，间隔时间可以延长到5-10年。 但是对于50至60岁的人群，如果没有其他危险因素，则间隔时间为5年； 如果存在至少一种其他危险因素，则间隔时间缩短至3年。同样，对于60和70岁的人群，建议分别间隔三年和两年。对于70岁以上的人群，无论其他危险因素如何，建议的间隔时间均为2年。 如果第一次LDCT有结节发现，它将进入另一个结节评估和诊疗过程，这并不在本文的讨论范围（图2）。

总而言之，非高危人群的肺癌需要引起更多的重视；但现在有些单位把肺癌CT筛查当福利，不分年龄和其他因素每年一次，不但浪费医疗资源，而且对检查者的身心健康也明显有害。对于非高危人群的筛查应当遵循：折中、妥当、不保守、不激进的策略，即：提前基线CT的时间在30岁附近和延长随访的间隔10-2年不等。这对于发现早期肺癌，提高肺癌生存率，减少辐射伤害确是大有裨益的。

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