血脂异常干预研究的新证据

心血管疾病是严重危害我国居民健康的主要疾病，血脂异常是心血管疾病的重要危险因素之一，积极合理地控制血脂可显著降低心血管疾病的发病、再发和死亡风险。如何合理控制血脂，达到预防心血管病的目的？

在10月29日长城心脏病学会议（GW-ICC 2021）预防论坛中，专家学者们对血脂异常干预研究的新证据进行了解读讨论。

ASCVD的一级预防：LDL-C越低越好吗？

我国心血管病流行病学的一个重要特征是ASCVD的疾病负担上升。2016年中国约240万人死于ASCVD，占心血管死亡人数的61%，占总死亡人数的25%。LDL-C是导致ASCVD发病的核心机制。大量的临床研究证据表明，对于已有ASCVD的患者的心血管病的二级预防，LDL-C越低越好。但对于ASCVD的一级预防，LDL-C越低越好吗？

来自中国医学科学院阜外医院的李建军教授指出：对于ASCVD的一级预防，LDL-C适度为佳。

首先，ASCVD一级预防的人群存在显著异质性，降低LDL-C时应考虑个体差异；其次，ASCVD一级预防应考虑的因素多而复杂，在一级预防中更强调综合的危险因素管理如健康生活方式，团队式管理，以及对患者进行十年风险评估并根据患者风险进行管理等；第三，有关ASCVD一级预防的RCT研究发现LDL-C水平的降低与心血管获益差距甚大；第四，临床上存在一定比例的他汀不耐受，他汀可能导致肝肾疾病，糖尿病，脑出血，及认知问题等。 唯一一项高强度他汀用于心血管病一级预防的JUPITER研究发现，高强度他汀可增加25%的糖尿病的风险。因此，他汀的安全性也是在ASCVD一级预防中需要考量的重要问题。

另外，他汀用于ASCVD一级预防的费用效益如何，也有待进一步验证。

目前国内外心血管病一级预防指南中均推荐根据心血管病风险确定是否进行降脂治疗及LDL-C的目标值。2019年ACC/AHA心血管病一级预防指南中仅对于10年心血管风险中危（7.5%≤心血管风险＜20%）或合并糖尿病者，推荐他汀治疗（I类推荐A类证据）。2020年中国心血管病一级预防指南中指出，非糖尿病的ASCVD高危患者LDL-C目标值为2.6mmol/L(I类推荐,A类证据)。因此， ASCVD一级预防中应考虑个体的心血管病风险，LDL-C适度为好。

免疫与血脂异常和动脉粥样硬化

炎症在动脉粥样硬化发生发展中的作用一直广受讨论。2017年CANTOS研究首次发现抗炎药物可以降低心血管事件风险，为炎症参与动脉粥样硬化发生发展提供了强有力的证据。来自首都医科大学附属北京安贞医院的潘丽丽教授结合三个不同的自身免疫病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及血管炎，探讨炎症与血脂异常及动脉粥样硬化的关系。

潘教授指出，系统性炎症参与动脉粥样硬化发生发展的过程，但合并免疫疾病的患者血脂紊乱和动脉粥样硬化的机制尚不清楚。活动期的类风湿关节炎患者中存在血脂悖论，即LDL-C的水平较低。但对于LDL-C正常或降低的合并类风湿关节炎的患者，其心血管病风险不容忽视。

指南推荐当类风湿关节炎稳定或缓解时检测血脂，并且类风湿关节炎患者心血管病风险评估中各危险因素的得分应乘以1.5。系统性红斑狼疮患者和血管炎患者均存在脂质紊乱并表现出动脉粥样硬化特征，系统性红斑狼疮患者中即使控制了传统的CVD危险因素后，其非致死性心梗的风险仍比无系统性红斑狼疮的患者增加7.5倍，表明自身免疫是加速动脉粥样硬化的重要因素。潘教授进一步指出，对于合并免疫性疾病的患者，应评估其心血管病危险因素，并应和一般人群一样，接受指南推荐的降脂治疗。

甘油三酯干预心血管获益的进展

他汀时代，如何降低心血管疾病的残余风险是血脂领域的研究热点。来自中国医学科学院阜外医院的郭远林教授针对甘油三酯干预相关的临床研究，报告了最新进展。

郭教授首先指出，观察性研究及孟德尔随机研究均发现，高甘油三酯血症是ASCVD的独立危险因素。2021年EAS的共识中明确提出富含甘油三酯的脂蛋白及其残粒水平升高与心血管病存在因果关联。

郭教授分别就烟酸类，贝特类及鱼油降低甘油三酯水平的心血管获益的相关临床研究进行了总结与解读。ACCORD研究发现，他汀基础上LDL-C达标且合并糖尿病的患者中，联合应用贝特类药物并未带来额外的心血管获益。韩国的一项采用倾向性评分匹配的真实世界研究发现，不合并心血管疾病的代谢综合征患者中，他汀基础上联合非诺贝特，平均随访29.7个月，能够降低26%的心血管复合终点事件的风险。在高甘油三酯/低HDL-C亚组心血管获益更显著，复合终点事件的风险降低36%。

有关烟酸类药物的两项临床研究均未发现他汀基础上联合烟酸类药物可带来进一步的心血管获益。

有关鱼油的相关研究较多，但除了REDUCE-it研究发现对于甘油三酯升高的心血管疾病或无心血管疾病但合并CVD危险因素的糖尿病患者，中位随访4.9年，每天4g二十碳五烯酸与安慰剂相比，能够降低25%的主要心血管事件风险外，其余研究均未发现鱼油能够带来心血管获益。郭教授指出，入选患者基线甘油三酯水平的差异，以及鱼油成分及纯度的差异等可能导致研究结论的差异。另外，郭教授指出目前ApoC-III抑制剂第三代ASOs的1期及2a期临床试验显示其能显著降低甘油三酯且具有较好的耐受性，可能具备开展心血管结局临床研究的潜力。

新型生物靶向降脂药物研究进展

生物靶向降脂药物主要靶向动脉粥样硬化相关的载脂蛋白，为心血管疾病提供了新的治疗途径。来自中国人民解放军总医院第二医学中心的叶平教授分别围绕降低胆固醇为主的药物，降低甘油三酯为主的药物，兼顾降低胆固醇和甘油三酯的药物及降低脂蛋白Lp(a)的药物，介绍了新型生物靶向降脂药物的研究进展。

PSCK9相关的生物靶向药主要降低胆固醇，目前已有两种PSCK9的单克隆抗体获批用于降低ASCVD患者的心血管事件风险。PSCK9的小干扰RNA（siRNA）Inclisiran目前已完成III期临床试验，在三期临床试验ORION-10和ORION-11中，Inclisiran与安慰剂相比，分别可降低52.3%及49.9%的LDL-C水平，且不增加不良事件的风险。Inclisiran在中国的III期临床试验（ORION-18）目前正在进行中。

降甘油三酯的靶向药物主要包括ApoCIII反义寡核苷酸Volanesorsen及AKCEA-APOCIII-LRX，ANGPTL3反义寡核苷酸Vupoanorsen及ANGPTL3 siRNA。与安慰剂相比，这些药物降低甘油三酯水平的幅度可达30%-60%。有关Vupoanorsen的心血管预后临床研究目前正在筹备中。

目前正在开展研究的兼顾降低胆固醇和甘油三酯的药物为Evinacumab，是一种ANGPTL3的单克隆抗体，I期临床试验发现在甘油三酯轻中度升高受试者中，与安慰剂相比Evinacumab降TG水平达75%。在已接受他汀加依折麦布治疗的纯合子家族性高胆固醇血症患者中，Evinacumab治疗24周与安慰剂相比，降低LDL-C水平达47.1%，且其降低LDL-C的作用独立于LDL受体，2020年美国FDA已给予其突破性疗法认定，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症。

目前在研的降低Lp(a)的新型靶向药物包括Apo(a)的反义寡核苷酸和siRNA。其中，Pelacarsen是一种Apo(a)反义寡核苷酸，II期临床试验中发现其可剂量依赖性显著降低Lp(a)达67%-72%。目前已进入III期临床试验（HORIZON研究），研究结果值得期待。叶平教授指出，新型生物靶向降脂药物的研发成果丰硕，临床终点获益和长期安全性研究结果值得期待。降脂药物的联合应用是未来防治ASCVD的大趋势。

作者：刘静 杨娜 首都医科大学附属北京安贞医院

转自：心在线