胰腺神经内分泌肿瘤手术治疗建议

以手术为主的综合治疗是使pNEN病人获得良好远期预后的最佳方法。手术策略的制订应综合考虑病人的全身情况、肿瘤的功能及生物学特点，并谨慎评估手术的风险与获益。

（一）术前评估

pNEN病人的术前评估需关注以下几方面：（1）病人的一般情况，如年龄、体能状态、合并症等，对合并类癌综合征的病人，应在术前评估其心脏及瓣膜功能。

（2）病人是否表现为遗传肿瘤综合征，如MEN1等。

（3）肿瘤是否具有内分泌功能，对功能性pNEN需积极控制其激素症状，评估围术期应用生长抑素类似物的必要性。

（4）肿瘤的生物学行为特点，可通过多种影像学技术进行肿瘤分期评估，并通过穿刺活组织病理学检查对原发灶和（或）转移灶进行病理学分级。

（5）原发灶评估：需评估肿瘤的位置、大小、数目、与周围器官的关系等，并除外胰腺外原发灶；对呈侵袭性生长的pNEN，需重点评估肿瘤与周围血管的关系，以判断其可切除性；对低度恶性且具有局部切除或剜除术指征的pNET，还应评估肿瘤与主胰管的关系。

（6）转移灶评估：评估区域淋巴结及其他器官（如肝脏）的转移情况，并评估转移灶位置、数量、可切除性。

（7）术前血清CgA、NSE等生物标志物水平，以便术后随访监测。

推荐参考胰腺癌手术治疗的相关标准，通过CT检查对pNEN的可切除性进行评估，必要时可结合MRI检查。（1）可切除性pNEN：肿瘤未侵犯腹腔重要动脉（腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉）及静脉（肠系膜上静脉、门静脉）；或虽然侵犯肠系膜上静脉和门静脉，但包绕未超过180°，且静脉轮廓清晰。

（2）交界可切除性pNEN：肿瘤累及腹腔干（胰体尾部肿瘤）、肝总动脉或肠系膜上动脉但未超过180°，或虽累及超过180°（通常为肝总动脉、腹腔干）但可行血管切除重建（如胰头部肿瘤节段累及肝总动脉、胰尾部肿瘤节段累及腹腔干）；侵犯肠系膜上静脉和门静脉超过180°，引起静脉形变或合并节段血栓，但可行完全及安全的静脉切除及重建。

（3）不可切除性pNEN：若肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉且包绕超过180°，或侵犯腹主动脉，或无法进行联合血管切除；造成肠系膜上静脉和门静脉栓塞，且不可进行血管切除重建。pNEN的可切除性评估旨在安全地实现R0切除，其主要取决于肿瘤与周围血管的关系，但也与术者的手术技术及所在医疗中心的客观条件相关。推荐外科医师在相关影像学检查资料的基础上，结合肿瘤的生物学特点及自身的手术经验等因素，综合地评估肿瘤的可切除性。

（二）功能性pNEN的术前准备

对于功能性pNEN病人，建议在术前检测血清CgA、NSE及相应激素水平，并积极控制激素过量分泌引起的症状。对于胰岛素瘤病人，需密切监测血糖，可静脉滴注葡萄糖以改善病人的低血糖症状（2A，Ⅰ级推荐），也可采用二氮嗪抑制胰岛素分泌（2A，Ⅱ级推荐）；对于胃泌素瘤病人，建议使用PPI或SSA控制腹泻、消化性溃疡等症状；对于血管活性肠肽瘤病人，建议使用SSA控制腹泻症状并纠正水电解质紊乱；对于胰高血糖素瘤病人，可采用低分子肝素预防血栓，以及使用SSA控制皮肤坏死游走性红斑；对于合并类癌综合征的病人，应在围术期使用SSA，防止出现类癌危象。

（三）局部可切除pNEN的手术治疗

手术应作为多数局部可切除pNEN病人的首选治疗方案，肿瘤分级、分期、切缘及淋巴结转移情况是影响病人预后的危险因素。对于高龄、有严重合并症等手术风险高的特殊病人，可采取相对保守的治疗策略。

推荐对功能性pNEN病人积极地进行手术治疗，以改善病人激素相关症状，并减少相关药物用量。胰岛素瘤因恶性程度普遍较低，为充分保留胰腺内、外分泌功能，可优先行肿瘤局部切除或剜除术，但仍应保证肿瘤切缘阴性并警惕术后发生胰瘘。相比于开腹手术，机器人手术系统辅助的肿瘤剜除术可缩短最大径较小（≤2 cm）的pNET的手术时间并减少出血量，且不增加术后并发症发生率。其他功能性pNEN常具有较高的恶性潜能，故不常规推荐行肿瘤局部切除或剜除术，手术范围可参考无功能性pNEN的相应原则，并进行区域淋巴结清扫。

无功能性pNEN的手术策略通常取决于肿瘤大小及病理学分级。对于最大径＜2 cm、无症状、无区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象的G1、G2级pNET，手术的必要性尚有争议。虽有研究者推荐对此类病人进行密切随访，但其远期安全性仍缺乏数据支持。此外，有研究结果显示：较小的无功能性pNET亦具有一定恶性潜能，且手术可改善此类病人的预后。因此，对于肿瘤最大径＜2 cm的G1、G2级pNET病人，可在与病人及家属充分沟通的前提下，每6~12个月进行影像学随访（2B，Ⅰ级推荐）；对G2级pNET，手术决策应更加积极；而对于随访期内肿瘤显著增长（通常指体积增长＞20%）、存在区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象、引起胰管扩张或梗阻性黄疸的病人，应及时行手术治疗。

手术方式的选择取决于病人一般情况、肿瘤位置、肿瘤数量等。对于最大径较小的无功能性G1、G2级pNET，肿瘤局部切除术和微创手术在减少术中出血量、缩短手术时间、保护胰腺分泌功能等方面具有优势，且病人的远期预后与接受规则性胰腺切除术的病人无显著差异，故作为优先推荐。对位于胰头和钩突部或紧邻主胰管的肿瘤或胰腺内多发肿瘤，应视具体情况决定手术方式，通常推荐行规则性胰腺切除术。淋巴结清扫对此类pNET的治疗价值尚存争议。但有研究结果提示：淋巴结转移在最大径≤2 cm的无功能性pNET中的发生率为16.7%~27.3%，而淋巴结转移通常与pNET病人的预后相关，故目前仍推荐积极进行胰周淋巴结清扫，或至少进行胰周淋巴结采样。

对于最大径≥2 cm的无功能性pNET，推荐行规则性胰腺切除术（包括联合器官切除），并常规进行区域淋巴结清扫。最低的淋巴结清扫数目目前尚无定论，但可参考胰腺癌手术的相关标准。通常而言，更多的淋巴结清扫数目意味着更准确的疾病分期，亦能协助评估病人预后并指导术后辅助治疗的施行。对于胰头及钩突部的pNEN，建议行胰十二指肠切除术（优先选择保留幽门的胰十二指肠切除术），亦可根据肿瘤最大径、肿瘤侵及范围等在特定条件下行保留器官的胰头切除术；对于胰体部的肿瘤，可行节段性胰腺切除术；对于胰体尾部的肿瘤，建议行远端胰腺切除术（包括联合脾脏切除术）。腹腔镜远端胰腺切除术可减少术中出血量、降低术后严重并发症发生率、缩短住院时间，肿瘤术后复发率低于开放手术，且远期疗效与开放手术相似，故可优先选择。

对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术治疗。

（四）局部进展期和转移性pNEN的手术治疗

新辅助治疗和转化治疗的主要目的是实现肿瘤降期、提高手术切除率及R0切除率，进而改善病人预后。目前尚缺乏针对进展期pNEN病人进行新辅助治疗和转化治疗的前瞻性研究，从已有研究证据和其他肿瘤的治疗经验来看，此类治疗可能具有一定临床意义，但其对pNEN的实际效果仍有待进一步探索。

pNEC及部分pNET亦可表现为高度恶性的生物学行为。对于严重侵犯周围血管、侵及邻近器官，甚至出现远处转移的pNEN，应结合病人的年龄、一般情况、肿瘤的功能特点、病理学分级、转移灶数量及分布等因素，全面地评估手术的价值和意义。对预计无法实现R0、R1切除的病人，虽然手术的价值仍存在争议，但总体而言，有效的减瘤手术（通常指切除90%以上的病灶，含原发灶及转移灶）可缓解病人的临床症状并可能改善其远期预后，单纯的原发灶切除亦有可能延长转移性pNEN病人的术后生存时间（2B，Ⅰ级推荐）。

对于局部进展或转移性的功能性pNEN病人，通常推荐积极地进行减瘤手术，以缓解病人激素相关症状并减少相关药物用量。对处于局部进展期的G1、G2级无功能性pNEN，若肿瘤及受累器官或组织存在切除可能，可考虑行原发灶联合受累器官或组织的扩大切除。对合并肝转移的G1、G2级无功能性pNEN，应视病人的肝转移灶特点制订手术方案，争取实施根治性手术。对于原发灶存在可切除性且合并Ⅰ型肝转移灶的病人，应力争切除原发灶与转移灶；对需行胰十二指肠切除术的病人，建议优先处理肝转移灶。对合并Ⅱ型肝转移灶的病人，当预期整体减瘤比例＞70%时（通常应＞90%，含转移灶及原发灶），推荐同期或分期行手术治疗，并行针对转移灶的局部治疗。对于合并Ⅲ型肝转移灶的病人，不常规推荐行肝转移灶切除，但原发灶切除有可能带来一定生存获益。若原发灶不可切除且合并肝转移，通常不推荐仅进行转移灶切除。对处于局部进展期或转移性的G3级pNET及pNEC，手术的价值亦存在较大争议；若手术可预防或治疗严重的肿瘤相关并发症（如出血、消化道梗阻、胆道梗阻等）且保守治疗无效，仍推荐行姑息性手术治疗。对预计术后需长期使用SSA治疗的病人，推荐术中同时行预防性胆囊切除术，以降低相关药物引起胆道症状及结石的风险。

（五）遗传相关性pNEN的手术治疗

由于遗传相关性pNEN常具有早发、多发的特点，且术后残存胰腺组织仍有发生肿瘤的风险，故手术对象、手术时机、手术方式的选择仍存在较大争议，手术策略的制订需通过多学科讨论，并结合病人的意愿。

对于多数遗传相关性功能性pNEN（如遗传相关性胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤等），目前仍推荐积极进行手术以控制激素相关症状，手术方式通常与散发性功能性pNEN类似。对于遗传相关性胃泌素瘤，由于肿瘤常多发、常合并胰腺外病灶、激素症状药物控制效果满意、多数病人（肿瘤最大径＜2 cm）远期预后良好，故可优先选择PPI治疗；但手术仍是肿瘤最大径较大（通常≥2 cm）、位置确切的胃泌素瘤病人的首选治疗方式。对于非功能性遗传相关性pNEN，虽然尚未证明手术有助于降低肿瘤肝转移发生率、改善病人预后，但若肿瘤最大径≥2 cm，仍推荐积极行手术治疗。对于肿瘤最大径＜2 cm的pNEN，通常建议进行积极随访，手术治疗通常适用于短期内肿瘤生长迅速的病人。

综上所述，手术是pNEN综合治疗中最重要的环节，手术策略的制订需充分考虑肿瘤的功能特点、大小、位置、可切除性、分期、病理学分类与分级等，并综合考量手术的风险及获益。术前应严格控制功能性pNEN引起的激素症状、充分评估器官受累情况、警惕围术期发生类癌危象的风险。对于症状难以控制的功能性pNEN，建议积极行手术治疗；对于中低级别无功能性pNET，若肿瘤最大径较小（通常＜2 cm），可进行密切随访，否则仍推荐行手术治疗；对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术。

手术方案方面，目前仅推荐对胰岛素瘤行肿瘤局部切除或剜除术；对于其他类型的肿瘤，常推荐行规则性胰腺切除术并行区域淋巴结清扫。手术技术方面，经验丰富的医师可优先选择腹腔镜等微创技术。对于中、低级别的局部进展期pNET，推荐行局部扩大切除术；对于中低级别且合并肝转移灶的pNET，可根据肝转移灶的类型进行原发灶联合转移灶切除或行有效的减瘤术（减瘤比例应至少＞70%），但不推荐单独行转移灶切除术。对于局部进展和转移性的高级别pNET和pNEC，通常仅在预防或治疗肿瘤相关并发症时行姑息手术。对于术后需长期使用SSA的病人，推荐同期行胆囊切除。遗传相关性pNEN的最佳手术人群、方式及时机尚无定论，手术策略的制订需综合考虑病人的发病年龄、肿瘤复发风险、药物治疗对激素症状的控制效果等，以平衡治疗效果和术后生命质量。