胰腺癌综合治疗系列——为什么每一位病人都要推荐做“基因检测”？

2020-2021年胰腺癌诊治领域最新进展也是最重磅的事件之一，就是：

① 在国内外最新指南或专家共识中，无一例外地将“基因检测”推广至临床一线，推荐所有确诊胰腺癌的患者都应接受至少与胚系相关的基因检测。

② 在“美国国立综合癌症网络（NCCN）遗传性/家族性高风险评估指南”中，首次将胰腺癌纳入筛查范围，与卵巢癌和乳腺癌并列为三大遗传性筛查肿瘤。

这是因为：① 胰腺癌“有药了”：近年来，以奥拉帕利等PARP抑制剂（针对BRCA1/2或PALB2基因突变），厄洛替尼（针对KRAS基因野生型尤其合并EGFR扩增），拉罗替尼或恩曲替尼（针对NTRK融合基因），Sotorasib（AMG510）或Adagrasib（MRTX849）（针对KRAS^G12C突变），PD-1单克隆抗体pembrolizumab（针对MSI-H或dMMR）等靶向或免疫药物取得突破，在胰腺癌综合诊治中疗效显著。

② 药物疗效显著：最具实用价值的真实世界研究（Know Your Tumor Registry Trial）提示，约30%的胰腺癌患者可以通过基因检测结果匹配“个性化”药物，既延长生命周期又减少毒副作用。

的确，胰腺癌的发生发展是一个复杂的基因突变驱动过程。在临床诊疗中，我们经常会碰到胰腺癌患者提出以下几个问题：

1. 我有亲属得了胰腺癌，我需不需要做基因检测筛查？

2. 胰腺癌病人要做哪些基因检测？

3. 胰腺癌病人做基因检测有什么作用？

本文将依据国内外最新指南，对以上几个与基因检测相关的问题进行简单阐述。

一、 遗传筛查

图1为《指南》列举的常见的胰腺癌遗传易感基因，携带这些基因的人群患胰腺癌的概率将大大增加。胰腺癌患者有5-10%的概率携带有以上遗传易感基因，因此，《指南》推荐：

1. 所有确诊的胰腺癌患者进行易感基因检测；

2. 携带易感基因患者的直系亲属（即祖父母、父母、子女）进行基因筛查，因为以上遗传基因是胚系突变，也就是说可能会遗传下去。

二、 用药指导

在化疗、靶向治疗和免疫治疗上，《指南》建议，对所有局部进展期或转移性胰腺癌患者，即肿瘤局部侵犯胰腺周围主要血管无法手术，或者有远处转移，如肝转移等，进行胰腺癌相关的基因检测，项目包括但不限于BRCA1/2、NTRK1/2/3、PALB2、ATM/ATR和RAS等，且均应进行MSI、MMR、TMB检测，其目的是：

1. 指导选择最佳药物治疗方案

2. 筛选适合参与临床研究的患者

依据基因检测结果选择药物治疗方案的情况如下（目前）：

1. 对于存在NTRK融合基因的胰腺癌患者，首选拉罗替尼或恩曲替尼进行治疗；

2. 合并有BRCA1/2或者PALB2基因突变的患者，一线化疗首选含铂方案；若铂类药物治疗后无进展≥16周，建议以奥拉帕利维持治疗。对于体系BRCA1/2基因突变或其他同源重组修复通路异常的患者，可参考胚系突变同等处理；

3. KRAS基因野生型，尤其合并EGFR扩增的局部进展期或转移性胰腺癌患者，可选用尼妥珠单抗联合吉西他滨；

4. 厄洛替尼联合吉西他滨可应用于EGFR基因突变的患者；

5. 对合并KRAS^G12C突变的晚期胰腺癌，可以考虑使用Sotorasib（AMG510）或Adagrasib（MRTX849）。

6. 免疫检查点抑制剂如PD?1单克隆抗体可用于治疗具有高度微卫星不稳定性（MSI?H）或错配修复缺陷（dMMR）分子特征的转移性胰腺癌患者。

随着科学技术的不断进步，胰腺癌的诊疗将进入“精准化”及“个体化”的时代。依据每位患者的个体情况（包括基因突变情况）制订最合适的治疗方案，提供最优质的医疗服务，是我们临床医生的职责。而这一目标的实现，离不开基因检测等创新技术的开展。