非小细胞肺癌新辅助免疫治疗之我见

北京市海淀医院胸外科 黄宇清

到目前为止，根治性手术切除是有可能为早期非小细胞肺癌获得长期生存的最有效手段。但根治切除后的非小细胞肺癌患者的五年生存率仍不尽如人意。除IA期以外IB~III期尤其是局部晚期的肺癌的5年生存仅36%~68%，术后复发和有限的生存，是患者的不幸也是外科医生的遗憾。因此一直以来，寄希望于围术期的综合治疗对这部分患者带来帮助。但无论是既往的新辅助化疗还是放、化疗，还是手术联合辅助化疗。都仅仅能为非小细胞肺癌的患者提高5%的5年生存率。随着免疫治疗方案在晚期的非小细胞肺癌治疗中获得的突破性的疗效，甚至对于TPS大于50%的患者单药免疫治疗可以将IV期患者的5年生存率提高到接近30%，让我们对免疫治疗抱有很大的期待。并且，已有的一些小样本的新辅助免疫治疗临床研究结果，让我们看到了免疫新辅助治疗在非小细胞肺癌可能带来的美好前景。在一系列的研究结论下，也有针对研究结果的专家共识发表。但研究基于小样本I~II期的研究结果，共识的讨论点也颇多。

其一：“可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使?新辅助免疫 治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗”。“可考虑”和“应考虑”的距离，在于新辅助治疗旨在降低分期，提高术后R0切除率，创造手术时机和降低复发。这几点需求和早期肺癌实际情况存在差异。对于原本具备手术时机和可以R0切除的NSCLC，似乎非“需要”，那么针对降低复发的问题，似乎还应有所鉴别和筛选。在高达20~60%的不良反应的发生率中，是否有必要将早期的尤其是I期II期的患者纳入其中，需要慎重考虑。我们关注到实验所提及的3~10%的死亡率，尤其是提前终止的IONESCOIFC T-1601.实验，四例死亡患者均为II期患者。虽没证据证实是药物相关的不良反应所致，但死亡率高于我们常规手术的死亡率,值得关注。另外除了NADIM实验之外，所有的研究纳入的都是I~III期的患者，而MPR率均不如单纯纳入IIIA期患者NADIM高。如果说这是因为NADIM实验联合了含铂双药化疗，但同样联合化疗的纳入人群为II-III期患者的IMPOWER030的MPR率也仅有50%。未来，有必要针对各期接受了免疫新辅助治疗的不同分期患者的获益分别进行分析。而当前的实验结果，无论是一年还是18个月的PFS,似乎还不能被认为改善5年生存以及OS。

其二，“新辅助免疫治疗暂?明确预测作?的疗效标志物，?须基于标志物指导?药，但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因 素时须慎重使?”。各项小样本实验均无明确的标志物指示相关的疗效。但晚期患者的Biomarker应作为一个参考，在我们不知道所以然的时候，应注意关注并设法解答。因为毕竟晚期患者的获益是有标志物表达的差异的。因此未来在III期临床实验过程中，在条件允许的情况下，应设法留取足够的术前标本，并进行Biomarker的研究。EBUS-TBNA是很有效的术前活检手段，无论是对于局部晚期的中央型鳞癌，还是N2N3的纵隔淋巴结转移的腺癌。都能够很有效的取到足够的组织并进行分子特征的检测。目前解答不了的问题，相信随着经验的积累和获益人群的增多，答案会呈现出来。

其三：“新辅助免疫治疗推荐使用2~4个周期，每两个周期复查评估，以制定后续的治疗计划”。目前看来是符合新辅助治疗的常规和临床需要的。既达到了新辅助治疗所需的有效控制肿瘤程度，并且使不良反应控制在较小的范围内，以保证手术的安全性和有效性。

其四、“有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结 合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进?评估”。这些间接手段似乎都无法真正的评价治疗的有效性。PETCT存在较多假阳性，尤其无法区分炎症反应和肿瘤的高代谢。术前尚且无法得知Biomarker,在治疗后，ctDNA似乎更加无法回答疗效的问题。因此对于RECIST标准无法评价的病例，EBUS-TBNA的组织活检，似乎更加的精确和有效。尤其对于假性进展，病理再次活检可获得明确的证据，应作为今后临床实验关注的问题。

其五：末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进??术治疗。非小细胞肺癌患者新辅助免疫治疗后的手术，有别于常规的根治性手术和既往新辅助化疗后的手术。由于免疫治疗后可能发生全身各脏器系统的不良反应的。尤其是潜在的对心肺的影响，。局部晚期中央型肺癌患者往往存在阻塞性肺炎。并且根治性切除需要切除的范围大。即便是免疫新辅助治疗后降期，依然有可能无法缩小手术切除范围。有中心报道，免疫新辅助治疗后开胸比例高，全肺切除比例不少。因此初治时和术前的评估尤为重要术前肺功能及分恻肺功能的状态。心脏功能指标，包括心功能，电生理，心肌酶在治疗前后需要检查对比，评估手术耐受性。需要良好的营养状况和更加精细的围术期管理，避免出现咳痰无力，继发肺不张和肺部感染的问题，一旦出现肺部感染，应快速鉴别和有效控制，并需除外免疫性肺炎；减少心脏负荷，避免肺水肿和ARDS的发生。如有心肺功能不全的趋势，应及早联合呼吸科甚至呼吸监护的协助治疗。合理使用激素，避免对术后愈合的不良影响。另外术后气管镜的使用可以帮助吸痰，以及进行免疫指标及病原微生物NGS检查。

其六：“暂?证据显示新辅助免疫治疗影响?术操作难度及安全性， 但须提防罕??险”对于局部晚期肺癌原本侵犯肺门血管和支气管、叶裂者，经免疫治疗病变缩小，但取而代之的是炎症增生以及纤维瘢痕，因此，原本因为肿瘤受侵而无法解剖的血管并不因为肿瘤缩小而容易解剖，虽未增加额外的手术风险，但并不一定可以缩小手术范围

其七：新辅助免疫治疗后，非进展的患者是否可继续维持免疫治疗至一年。该结论应慎重对待。IIIA期较多的局部晚期患者,往往新辅助治疗后开胸以及全肺切除的比例较高。对于该类患者，尤其是术后病理PCR的患者.术后的治疗应慎重。术前术后的免疫应答状态的不同，更加需要我们对术后免疫治疗是否依然有效做出客观的判断和理解。

附：非小细胞肺癌免疫新辅助治疗临床试验概览