老年骨肉瘤化疗选择及预后分析：上海市一单中心5年回顾性研究

背景

骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤，占原发恶性骨肿瘤 60%以上，其发病年龄呈现典型的双峰分布，好发于20-20岁青少年及50-65岁以上中老年人，恶性程度高，严重危及患者的生命健康^[1]。典型的初始症状是患肢的疼 痛和肿胀，常伴有夜间疼痛。尽管新辅助化疗及先进的保肢手术技术理念的应 用改善了骨肉瘤患者的预后，然而骨肉瘤近 25 年左右的 5 年总体生存率仍停留 在 60%-70%左右，至今无突破性进展^[2]。

老年患者骨肉瘤的预后因素包括其发生在躯干，初次就诊时是否有远处转移，以及原发部位是否存在可切除，这些因素与年轻人群中的风险因素相似。在欧洲和美国研究者报道中骨肉瘤的辅助化疗在老年患者中有效。虽然甲氨蝶呤（MTX）、阿霉素（ADR）和顺铂（CDDP）等新辅助化疗的出现已将骨肉瘤患者总体的5年疾病特异性生存率（DSS）提高到60%以上。但这些数据并不完全适用于40岁以上的成人患者，因为就目前发表的研究中看，几乎大部分试验都包括了较年轻的人群为主。此外，即使在迄今为止对老年骨肉瘤患者进行的最大规模的临床研究纳入患者人数仍然有限。因此，对于40-65岁以上的骨肉瘤患者的临床特征和预后知之甚少。然而，针对这一代患者的研究对于制定最佳治疗策略依然至关重要，因为这些患者往往有一些独特的问题，如性能状态下降和一些共病。而本研究的目的是通过回顾分析本研究中心近五年诊治的所有骨肉瘤患者，其中包括不同年龄层次患者，通过分析研究此组患者发病情况，结合其治疗及不同预后进一步分析总结老年骨肉瘤患者的临床特征及化疗选择情况，为老年骨肉瘤的临床治疗提供临床依据。

结果

本组共纳入分析5年来诊治骨肉瘤患者178例，其中本组共纳入≥50 岁28例患者，占所有骨肉瘤15.7%，其中男性13人，女性15人，平均年龄59.9±5.8岁，其中发生于骨盆14例，股骨11例，胫骨1例，肱骨2例。原发性骨肉瘤22例，继发性6例，包括骨巨细胞肉瘤变2例，骨母细胞瘤复发1例，其他骨肉瘤复发3例，3例患者诊断时已有肺转移。临床分期IIB患者25例，III 期患者3例（表1）。年龄≥50 岁的为28例患者，占所有骨肉瘤15.7%，其中男性13人，女性15人，平均随访时间39.9±5.8月，所有患者均得到随访。手术包括行局部瘤灶切除术 2例，局部扩大切除术 15 例，四肢保肢 4 例， 截肢 2例，肿瘤切除后关节旷置3例 ( 表 2 )。 28例患者26例患者接受手术治疗，11例患者行术前新辅助化疗，14例行辅助化疗，5/14例患者接受了保肢手术，术前新辅助化疗有效率40%，肿瘤坏死率大于90%患者7例。28 例获随访者5年总体生存率为34.8%， 术前新辅助化疗患者5 年总体生存率为 20%，未行辅助化疗患者5年总体生存率为30.3%，生存差异有统计学意义 ( P＜0.01 )，化疗患者5年生存率低于不化疗患者( P＜0.05 )。本组患者化疗毒副反应较大，其中2例患者因化疗引起的骨髓抑制、感染后死亡，其他毒副作用见表3。局部肿瘤是肿瘤预后差的独立因素 ( P＜0.05 )。

讨论

本研究中我们回顾性分析了本研究中心近5年来诊治的骨肉瘤患者178例，分析了其中50岁及以上老年骨肉瘤患者的临床特点及其临床治疗情况及预后。我们发现50岁以上的老年骨肉瘤患者占所有骨肉瘤患者约15%，发病部位躯干，尤其是骨盆骨肉瘤明显多于四肢，许多老年患者在诊断骨肉瘤时候已存在肺转移病灶，5年总体生存率约低于30%，本组研究中骨盆骨肉瘤占所有老年骨肉瘤患者的50%，此外，只有14人接受辅助化疗，我们的统计结果证实是否采用新辅助化疗对于患者EFS及OS无明显影响，而化疗组与直接手术患者相比，化疗组患者5年生存率更低，两者之间有统计学差异。此外，老年患者化疗毒副反应发生率较高，以3/4类为主，化疗选择需慎重决定。

老年骨肉瘤是否行辅助化疗目前仍然存在一定的争议。一项纳入来自 5 个国际诊疗合作机构的超过4000例骨肉瘤患者荟萃分析显示结果显示儿童骨肉瘤患者预后好于青少年及成人( P=0.002 )^[6]。 对于中心性骨肉瘤和皮质旁骨肉瘤等低度恶性 骨肉瘤，可采用单纯手术治疗。而化疗对皮质旁骨肉瘤和颅面部骨肉瘤的作用尚无明确定论。 而王臻等人^[7]回顾性分析了30例老年骨肉瘤患者发现，对于老年性骨肉瘤患者手术联合放化疗对改善预后有益。AKP 可作 为预测患者预后的指标之一。Akira Kawai等^[8]人分析了来自多机构的1043例骨肉瘤患者，其中包括40岁及以下的患者760人，41-64岁患者173人，65岁及以上患者110人，其通过年龄分层分析了其中未接受化疗的所有骨肉瘤患者的生存情况，结果显示未接受化疗的患者中年龄40岁及以下的患者预后最差，其次为年龄大于等于65岁的患者，生存预后最好的是41-64岁患者。这项日本的研究认为对于年龄超过40岁的骨肉瘤患者，辅助化疗并不能使患者生存受益。原因可能是老年骨肉瘤患者本身生物学恶性行为低，同时老年骨肉瘤患者对化疗应答差，化疗毒副作用超过了患者化疗的收益。最新发表的一项研究中，日本学者Keiko Hayakawa等人^[9]认为针对中老年骨肉瘤患者术前的高剂量强度化疗是困难的，因为研究显示CDDP所致急性肾损伤发生率很高。他们提议如果骨肉瘤中老年患者原发病灶可切除，术前化疗应尽量减少并优先切除原发病灶。本研究中未行化疗的老年骨肉瘤患者占总数近50%，部分患者为高分化/皮质旁骨肉瘤，而行化疗的患者则多为肿瘤较大，恶性程度高或者已有肺转移者。近期有研究者发现在年龄65岁及以上老年骨肉瘤患者除具有经典的TP53或者LSAMP突变外，可能存在H3F3A突变，这些潜在的遗传学特征及新靶点可能是老年骨肉瘤具有不同生物学行为的重要原因^[10]。

此外化疗的毒副反应是老年骨肉瘤患者化疗不可回避的重要问题，包括恶性、呕吐等胃肠道常见反应，黏膜溃疡、出血及骨髓抑制引起的三系降低。老年患者因胃肠系统动力、消化酶分泌和血 流均减低, 黏膜萎缩, 导致药物吸收减少，髓系造血功能较青少年明显减退^[11]。应用甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） 等化疗药物更易发生黏膜炎、黏膜溃疡的不良反应^[7]。 此外，由于多数抗肿瘤药物如蒽环类可与红细胞和血浆白蛋白结合, 血红蛋白和血浆白蛋白减低会导致游离药物浓度增加, 药物毒性增加。本组研究中化疗组的毒副反应以III/IV 级为主，其中2例患者因为严重粒缺导致致命性感染而死亡。1例患者出现严重骨髓抑制，导致血小板重度减少，反复使用促血小板药物无效，输注血小板后反复再次出现血小板降低，后暂停化疗，口服Eltrombopag (艾曲波帕)，多次输注血小板，持续半年左右，患者血小板功能逐渐恢复。对一些术后复发的老年骨肉瘤患者，一般情况较差，大剂量的化疗可能无法耐受，化疗毒副作用大于收益，我们的经验是可以通过多次的局部栓塞灌注化疗辅助小剂量的异环磷酰胺静脉应用，在合理控制化疗反应的同时给予有效的抗肿瘤治疗。