HPV疫苗

1.1 HPV疫苗免疫机制 HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体时即可与病毒抗原结合，从而防止HPV感染。通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断子宫颈癌前病变的发生和发展。疫苗产生的抗体可透过血管壁，在局部上皮组织形成较高浓度。当HPV通过黏膜上皮的细微伤口接触基底层细胞时，位于上皮组织中的抗体即可与病毒结合，发挥中和作用。

1.2 HPV疫苗免疫原性 国内外研究显示，双价、四价和九价HPV疫苗在完成全程免疫接种后，均可观察到较高的疫苗相关型别抗体阳转率和血清学抗体滴度（96%～100%）^[18-20]。我国临床研究结果显示，9～17岁女性接种双价和四价HPV疫苗后免疫应答较强，血清学抗体滴度是18～26岁女性的1.42～3.00倍，而18～25岁女性与26～45岁女性抗体滴度相似^[21-23]。目前关于国内九价HPV疫苗免疫原性的数据有限。一项国外Ⅲ期临床试验显示，16～17岁女性接种九价HPV疫苗后HPV 6/11/16/18的抗体滴度均高于18～26岁女性，免疫应答与接种四价HPV疫苗相当^[24]。东亚女性的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）也显示：接种四价和九价HPV疫苗后，抗HPV 6/11/16/18的抗体阳转率均＞96%^[25]。

1.3 HPV疫苗保护效力 HPV疫苗在预防HPV型别相关疾病的临床试验中显示出87.3%～100.0%的保护效力^[26-28]。

1.3.1 双价HPV吸附疫苗 一项针对18～25岁中国女性的临床研究随访72个月的结果显示，双价HPV吸附疫苗对HPV 16/18相关的子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2～3级或原位腺癌（adenocarcin?oma in situ，AIS）的保护效力为87.3%^[29]。

1.3.2 国产双价HPV疫苗（大肠杆菌） 国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）对18～45岁中国女性的HPV 16/18相关CIN 2～3级、AIS或子宫颈癌的保护效力为100%^[30]。

1.3.3 四价HPV疫苗 四价HPV疫苗对18～25岁女性有很好的保护作用。一项针对20～45岁中国女性的临床研究随访78个月的结果显示，四价HPV疫苗对HPV 16/18相关CIN 2～3级、AIS和子宫颈癌的保护效力为100%^[20]。在完成针对小年龄组的免疫桥接和安全性试验后，2020年11月国家药品监督管理局批准四价HPV疫苗应用于9～19岁女性。全球针对16～26岁女性的Ⅲ期临床研究显示，四价HPV疫苗对HPV 16/18相关的CIN 2＋的保护效力为98.2%^[31]。2020年，一项纳入近170万例的瑞典真实世界研究显示，至少接种1剂四价HPV疫苗即可大幅降低浸润性子宫颈癌患病风险；17岁之前接种的女性获益更显著，浸润性子宫颈癌发病率降低达88%^[32]。

1.3.4 九价HPV疫苗 目前尚无中国临床研究数据。国外临床研究显示，九价HPV疫苗对16～26岁女性的HPV 6/11/16/18相关持续性感染和子宫颈癌的保护效力与四价HPV疫苗相当^[33]。九价HPV疫苗对16～26岁东亚女性亚组的HPV 31/33/45/52/58相关CIN 1＋的保护效力为100%，对HPV 31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续性感染的保护效力为95.8%^[34]。目前全球尚无关于26～45岁女性的九价HPV疫苗相关免疫原性和保护效力的数据。

1.4 HPV疫苗安全性 2017年WHO发布的HPV疫苗立场文件指出，现有证据表明目前已上市的HPV疫苗安全性良好，不良反应与其他疫苗相似^[20,35-37]。

HPV疫苗接种注意事项 对疫苗的活性成分或任何辅料成分有超敏反应者禁止接种HPV疫苗，注射本品后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。对于以下人群，需慎用HPV疫苗：①有血小板减少症或其他可成为肌内注射禁忌证的凝血功能障碍者不宜接种；②妊娠期女性或备孕女性推迟至妊娠期结束后再接种，哺乳期女性接种时应谨慎；③急性疾病常伴有发热等全身症状，接种疫苗可能会加重症状，建议在痊愈后接种；④因部分女性有不同程度的经期不适，建议非经期接种。

接种HPV疫苗后仍应进行子宫颈癌筛查 ①HPV疫苗对未暴露于疫苗相关HPV型别的人群保护效力较好，但对于存在HPV感染或相关疾病危险因素（如多性伴、既往感染过疫苗相关HPV型别、免疫缺陷等）的人群有效性降低；②HPV疫苗是预防性疫苗，不能治疗已感染的HPV及相关疾病，不能预防所有HPV型别感染，也不能阻止HPV感染至疾病进展；③少数子宫颈癌可能与HPV感染无关，特别是HPV阴性的特殊类型癌；④自2006年HPV疫苗上市以来，长期随访研究证实了HPV疫苗14年的保护效力，但目前尚无证据证实HPV疫苗有终身保护效力；⑤HPV疫苗所含型别有限，即使接种了HPV疫苗，机体仍处于对非疫苗型别HPV的感染风险中，因此，接种HPV疫苗后仍需继续进行子宫颈癌筛查。

HPV疫苗接种是预防HPV感染和相关疾病的有效、安全方法。低龄人群接种效果优于高龄人群，性暴露前接种免疫效果最佳。HPV疫苗不仅适用于一般普通人群，同样推荐用于高危、特殊人群（表2）。对遗传易感人群、高危生活方式人群、免疫功能低下人群应优先推荐接种HPV疫苗。不论是否有HPV感染、细胞学是否异常均可接种HPV疫苗。有HPV相关病变治疗史的患者，接种HPV疫苗可能降低复发率。近期有妊娠计划和妊娠期、哺乳期女性不宜接种HPV疫苗。接种HPV疫苗后仍应进行子宫颈癌筛查。