III期非小细胞肺癌的治疗，“太平洋”海啸来袭

肺癌患者中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），而1/3的NSCLC患者在确诊时处于III期。其中，有大约一半的患者由于局部发展较晚而无法手术切除。但这类患者疾病并未发生远处转移，在病情发展上与转移性IV期患者依然存在本质区别。在过去30年，III期不可手术的NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗，治疗疗效已经进入瓶颈期，中位生存期为20.3 ~ 28.7个月。

在传统手段无法进一步改善III期NSCLC患者预后的时候，近年来免疫治疗逐渐改变了临床实践。度伐利尤单抗的出现，给这些III期肺癌患者，带来了希望的曙光。度伐利尤单抗 是一种单克隆程序性死亡配体1(PD-L1)抗体，可以阻断PD-L1 与PD-1 及CD80的结合，对抗肿瘤的免疫逃逸，并触发机体的免疫反应。

研究设计

PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期NSCLC患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。

研究结果

无进展生存期 同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期显著优于安慰剂组（中位PFS17.2个月vs5.6个月，HR=0.52，P＜0.001），无进展生存期整整延长了3倍。

总生存期 中位生存期47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分别为83.1% vs66.3%，2年的生存率分别为75.3% vs55.6%，3年生存率分别为57% vs43.5%，4年的生存率分别为49.6% vs 36.3%，5年生存率分别为42.9% vs33.4%。

安全性 与安慰剂治疗组相比，度伐利尤单抗巩固治疗组患者最常见的药物不良反应(AE)包括咳嗽(35.4% vs 25.2%)，肺炎、放射性肺炎(33.9%vs 24.8%)， 乏力(23.8% vs 20.5%)， 呼吸困难(22.3% vs 23.9%)以及腹泻(18.3% vs 18.8%)。3级或4级AE在度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂对照组分别为29.9%和26.1%。度伐利尤单抗巩固治疗组中，有15.4%的患者因不可耐受的AE而停止治疗，而在安慰剂对照组中，这一比例为9.8%。

结论与评价

PACIFIC治疗模式显著地延长了III期不可切除非小细胞肺癌的无进展生存和总生存期，安全性和耐受性良好。研究分别在2017年及2018年2次登上顶级医学期刊《新英格兰杂志》，引发III期不可切除非小细胞肺癌治疗的“太平洋海啸”。度伐利尤单抗已在美国、日本、中国、欧盟和其它多个国家获批用于以根治为目的的放化疗后Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌治疗。

不足之处

PACIFIC治疗模式要求的是接受同步放化疗的病人，然而在III期不可切除非小细胞肺癌治疗中，大多数病人因身体情况原因选择的是续惯放化疗。亚组结果分析显示，PD-L1表达≥1%人群无论是无进展生存期还是总生存期均获益，而PD-L1 表达＜1%尽管无进展生存期获益，但总生存期并未益。在EGFR/ALK突变的这部分人群，无论是无进展生存期还是总生存期均未获益。