ALS的基因治疗，未来可期！

高价脊肌萎缩症（SMA）治疗药物的医保谈判刷屏后，很多肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者及家属都问我们这个药物他们能不能用，我们只能很遗憾地回答，不是同一种病。

首先来了解一下SMA，这是一种罕见、严重、致残致死性的神经肌肉疾病，特点为运动神经元变性导致患者进行性的肌肉无力、萎缩，不影响认知和智力。乍一看跟ALS没啥区别。两者最大的区别在于致病机制，SMA是由于SMN1基因（运动神经元元存活基因1）纯合缺失或突变所导致的，而绝大部分的ALS的病因未明，但至少10%病例是家族性的或由于各种基因突变致病的。在中国最常见的基因突变为SOD1、FUS等基因突变，国外最常见的基因突变还有C9orf72基因。

令人激动的是，昨日在Nature Medicine上发表了一篇关于FUS 基因突变的基因治疗研究。

在这项研究中，使用了和SMA上市药物类似的一种反义寡核苷酸药物（ASO），通过阻止细胞产生异常蛋白质来抑制FUS基因的致病作用，从而延缓了小鼠和患者的运动神经元退化的速度。

背景知识：FUS基因具有重要的生物学功能。先前的研究证明，FUS的基因突变会导致异常蛋白质的产生并聚集成团，从而引起运动神经元退化及死亡。而ASO通过抑制有毒FUS蛋白的方式靶向基因治疗，从而起到延缓以及防止疾病进展的治疗作用。

该研究首先向小鼠的脑室(大脑周围充满液体的空间)注射ASO治疗药物，研究结果提示可以延缓运动神经元退化至少6个月，并使得FUS异常蛋白水平持续下降超过4个月。因此，该结果展现了在ALS-FUS基因突变患者中的治疗潜力。

在得到令人鼓舞的结果后，他们向美国食品和药物管理局 (FDA) 提交了一项单个患者的研究性新药申请，将药物用以治疗一名25岁 FUS-P525L基因突变 ALS的患者。患者接受了10个月的椎管内药物治疗。在治疗期间，患者对药物的耐受性良好，没有出现严重的不良反应，并且患者运动功能恶化速度明显减慢。但由于治疗开始于临床发病后的6个多月，且当时她的症状已经发展到比较严重程度，因此患者最终仍由于并发症死亡。但通过研究患者捐献的大脑和脊髓组织，研究人员发现，该药物确实让整个神经系统的FUS异常蛋白沉积减少，并逆转了FUS和其他疾病相关蛋白的毒性。

图a：该患者的ALSFRS-R评分在治疗开始后出现持续稳定，表明在用药后疾病进展速度明显减慢。

图b：提示ASO治疗后，患者中的异常蛋白沉积减少。

参考文献：Korobeynikov, V.A., et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Medicine, January 24, 2022. DOI: 10.1038/s41591-021-01615-z

门诊信息：周三上午 华山医院总院5楼 35号运动神经元专病门诊。