胃肠道间质瘤相关膜性肾病的文献总结

胃肠道间质瘤与膜性肾病

1.

膜性肾病（MN）是老年人肾病综合征的常见原因，其与肿瘤的关联一直存在争议，但研究表明膜性肾病患者的癌症发病率增加[1]。

胃肠道间质瘤是胃肠道间充质肿瘤，具有特异性的免疫组化 c-kit 反应性和对酪氨酸激酶抑制剂的良好治疗反应。副肿瘤综合征（PNS）是与由肿瘤产生的物质引起的临床体征和症状相关的疾病，与原发性或转移性肿瘤的物理效应没有直接关系。在 GIST 环境中很少报告副肿瘤综合征；仅存在严重副肿瘤性低血糖和高钙血症的孤立病例报告。GIST 引起的肾病综合征报导少见。

2009年Adela Cimic等[2]首次报告了一例 49 岁男性患有严重肾病综合征并伴有空肠胃肠道间质瘤 (GIST) 的病例。该患者术前口服甲磺酸伊马替尼化疗，化疗后实行肿瘤切除术。在出现症状后19 个月内蛋白尿完全消退，未对膜性肾病进行特异性治疗。

回顾该病例，该49岁男性出现严重肾病综合征，蛋白尿 16.8 g/天，血清白蛋白 1 g/dL，下肢水肿 3+，对他汀类药物耐药的严重血脂异常、胃肠道出血和体重减轻。既往有冠状动脉疾病和心肌梗塞病史。肾功能检查在正常范围内，血尿素为 13 mg/dL，血清肌酐为 0.9 mg/dL。余检查无异常。肾脏超声检查显示肾脏大小正常，左侧腹部有异常肿块。腹部磁共振成像显示近端空肠有一个大的（12.6 cm × 11.2 cm × 10.1 cm）异质肿块。对肿瘤和肾脏进行了活检。

肿瘤活检证实梭形细胞肿瘤，由均匀的细胞组成，呈不规则的束状排列，呈散在的有丝分裂状。肿瘤细胞中 CD34 和 CD117 (c-kit) 的免疫过氧化物酶染色呈阳性，而平滑肌肌动蛋白、结蛋白和胰酶染色呈阴性。鉴于肿块的组织学免疫染色特性和大小，诊断为具有高度恶性潜能的胃肠道间质瘤。

为检查蛋白尿病因进行了肾组织活检。光镜下示 71 个大小和细胞结构正常的肾小球。肾小球中不存在毛细血管内或毛细血管外增殖性变化。PAS和六胺银染色显示肾小球毛细血管壁均匀增厚，带有“火山口”和细小的“尖峰”状突起。进行了 c-kit免疫过氧化物酶染色，结果为阴性。免疫荧光研究显示 IgG (3+)、C3 (2+) 和 C4 (1+) 沿外周毛细血管环沉积。IgA、IgM 和 C1q 的微量沉积也出现在相同的分布中。超微结构分析显示许多细小颗粒上皮下电子致密沉积物，由基底膜“尖峰”相互隔开。在几个地方也看到了小的内皮下电子致密沉积物。系膜显示正常的细胞成分和轻度扩张的细胞外基质，在某些地方有散在的、大的、电子致密的沉积物。确诊为 MN，由于存在内皮下和系膜沉积物，怀疑存在继发性 MN。 许多上皮下和散在的内皮下和系膜电子致密沉积物（放大倍数×2200）。

活检回报后，患者口服甲磺酸伊马替尼（400 mg/天）8个月，待肿瘤可切除时进行手术切除。甲磺酸伊马替尼持续给药。患者从未接受任何针对?MN 的特异性免疫抑制治疗，但其蛋白尿在手术时已缓慢下降至?3.0 g/d，并在术后?8 个月完全消退，患者无水肿，血清白蛋白为4.6 g/dL，血清肌酐为1.0 mg/dL，血脂异常也已缓解。

通过特定的肿瘤化疗，患者的蛋白尿显着下降，肾病综合征和蛋白尿在手术切除肿瘤后完全消退。患者的肾病综合征没有特殊的治疗方法，在他的病例中没有发现其他可能的?MN 原因。该患者MN与GIST相关。

文献中经常报道 MN与癌症的关联。在对240 例 MN 患者的回顾中，10%的患者在诊断时发现有恶性肿瘤；该研究还表明，年龄、吸烟和肾小球白细胞浸润的存在大大增加了 MN 患者发生恶性肿瘤的可能性[1]。

MN常以原发性（特发性）形式出现，是一种肾脏局限性自身免疫性疾病。据推测，发病过程是因为自身抗体直接攻击独特的肾小球上皮细胞抗原。足细胞膜糖蛋白M型磷脂酶A2受体（PLA2R）被确定为特发性MN自身免疫过程的主要靶点，抗体与膜的抗原和补体结合形成原位免疫复合物而致病。肿瘤抗原尚未在上皮下沉积中得到证实，因此不能支持肿瘤与原发性MN有相似致病机制。并且一些病例中存在内皮下和系膜沉积，这与基于膜的抗原和循环自身抗体的概念相矛盾，并表明可能预先形成循环免疫复合物的沉积。胃癌和支气管癌是与MN相关的最常见癌症，但也有肾细胞癌、胸腺瘤、前列腺癌和乳腺癌的报导。一些研究表明，肾病综合征随着癌症的治疗和缓解而消失[1]。

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2.

2014年，Kiyoko Takane等[3]亦报导一例胃肠道间质瘤合并肾病综合征的病例。该报导认为肾病综合征是胃肠道间质瘤的副肿瘤综合征表现。

回顾病例：一名69岁的亚裔女性因食欲减退入院，没有其他疾病史。CT显示胃肿瘤大小为 56 × 55 mm，伴有钙化。通过胃左动脉进行的血管造影显示肿瘤染色，超声内镜显示在胃后壁出现直径 60 毫米的异质性病变。实验室检查发现低蛋白血症（4.8g/dL；正常范围，6.5～8.0）、低白蛋白血症（2.2g/dL；正常范围，3.8～5.3）和重度蛋白尿（8.47g/dL；正常范围，0～0.15），蛋白肌酐比值UPCR 14.3g/g，24小时尿量1200mL，临床提示肾病综合征。没有进行肾活检。

该患者进行了部分胃切除术，肿瘤组织学和免疫组化检查显示梭形细胞肿瘤?CD34 和?c-kit 阳性，诊断为?GIST。手术切除肿瘤一周后，她的血清白蛋白（3.3g/dL）和尿蛋白（1.71g/dL）水平显着改善。手术后2年，患者状态良好，肿瘤或肾病综合征没有复发，最近尿蛋白水平：1.19mg/mL。

肾病综合征可作为与恶性肿瘤相关的PNS发生，之前的研究估计 11% 至 22% 的肾病综合征患者会发生癌症，而与肿瘤相关的肾病综合征病因以膜性肾病最常见[4-6]。成人出现肾病综合征，医生应注意潜在恶性疾病的风险。胃癌、肺癌和恶性淋巴瘤常与肾病综合征相关，其发病率分别为 25%、15% 和 10% [7]。一项日本的报告称，78% 的患者术后肾病综合征得到改善。因此，即使由于PNS导致全身状况不佳，也应进行手术切除，因为癌症是肾病综合征的潜在原因。

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3.

但临床医生必须注意到，在胃肠道间质瘤合并膜性肾病也存在不同情况，治疗方案不能一概而论。

2021 年 8 月 Shahrzad Zonoozi 等[8]报导了一名长期服用舒尼替尼的 70 岁转移性GIST患者，该患者口服舒尼替尼后出现肾病综合征，停用舒尼替尼症状缓解，再次使用舒尼替尼后肾病症状加重。该患者血清抗PLA2R抗体阳性，肾脏组织学PLA2R阳性，免疫荧光不典型表现。予该患者利妥昔单抗治疗后，患者肾病部分缓解，症状减轻，并持续继续使用舒尼替尼。

该患者来诊4年前诊断GIST 并伴有肝转移，并在使用伊马替尼后完全缓解。2年前，由于复发性浆膜炎和心脏压塞，患者改用舒尼替尼，放射学反应良好。但在开始使用舒尼替尼的几周内，患者出现难以控制的高血压。几周前，除了恶化的高血压外，患者还出现了肾病综合征，表现为颜面部和四肢水肿伴低白蛋白血症（2.2?mg/dL）和大量蛋白尿（尿蛋白与肌酐比值UPCR为20.76?mg/gCr）。化验发现抗磷脂酶 A2 受体 (PLA2R) 抗体 IgG 滴度升高，肾活检证实 PLA2R 阳性膜性肾病。免疫荧光 PLA2R 阳性，无TMA发现。但有一些非典型特征，包括罕见的内皮下和系膜沉积以及接近满堂亮免疫荧光染色模式（IgG 3+、IgA 2+、C3 3+ 的颗粒毛细血管壁和系膜染色；C1q 微量）。

予停用舒尼替尼后该患者蛋白尿和水肿显著改善，由于担心癌症进展，60天后恢复舒尼替尼使用，导致患者肾病症状恶化。160天后为治疗膜性肾病，予利妥昔单抗治疗1000 mg，并在 2 周后接受了第二剂。尽管继续使用舒尼替尼，但在利妥昔单抗治疗后，抗 PLA2R 抗体 IgG 滴度从 1:640 降至小于 1:10。肌酐水平不变，但血清白蛋白确实从 2.2 g/dL 提高到 2.8 g/dL。停止舒尼替尼后，UPCR 从 20 mg/mg 降至 8 mg/mg，在用利妥昔单抗治疗后降至 6 mg/mg。最近一次评估，利妥昔单抗治疗6个月后，患者血压控制良好，水肿轻微，白蛋白3.5 mg/dL，UPCR 4.4 mg/mg，未检测到抗PLA2R抗体IgG。该患者得以继续使用舒尼替尼进行 GIST 治疗。

该案例表明 TKI 可以加重潜在的肾病综合征。PLA2R阳性的膜性肾病通常不被认为是副肿瘤综合征，PLA2R 阳性膜性肾病与癌症同时存在通常被认为是巧合。虽然很难证明因果关系，但本例患者的非典型组织学发现（免疫荧光几乎满堂亮改变）和临床过程确实支持其肾病与癌症或其治疗存在潜在关联，突出了详细研究肾病综合征病因的重要性。TKI 可能通过抑制脾酪氨酸激酶在各种形式的肾小球疾病中具有潜在的免疫调节活性。

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额外知识：

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)是小分子抗肿瘤药物，可穿过细胞膜在肿瘤细胞内部阻断癌细胞生长分裂的信号通路。一些TKI也有抗血管生成的效应。TKI?广泛用于包括胃肠道间质瘤 (GIST) 以及多种恶性肿瘤的治疗。尽管通常耐受性良好，但 TKI 与许多不良事件有关，包括高血压，蛋白尿和肾病综合征。TKI 相关肾脏病变常见血栓性微血管病 (TMA)、塌陷性肾小球病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、免疫复合物肾小球肾炎和急性间质性肾炎（AIN）。

TKI 引起蛋白尿的机制被认为与血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导的抑制有关。VEGF与其跨膜受体的结合利用细胞内分子的磷酸化进行信号转导，而 TKI 抑制这种级联反应。在肾脏中，抗VEGF 治疗已被证明可以下调或中和足细胞裂孔膜蛋白 nephrin，nephrin 是一种负责维持裂隙隔膜和肾小球滤过屏障完整性的蛋白质，因此会导致蛋白尿[9]。

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2012年Nedim Turan[10]等报道一名患有转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 的 61 岁女性在接受舒尼替尼 400 mg/天治疗后出现NS和高血压。由于3级毒性，该药物被停药。停用舒尼替尼后，NS和高血压得到缓解。然而，NS 在再次加用TKI时再次出现。患者使用索拉非尼 800 mg/天治疗后出现了类似的情况。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。停止索拉非尼几个月后，NS 和高血压再次得到缓解。

在接受舒尼替尼和索拉非尼治疗的患者中报告了几例 NS。然而，仅在少数患者中获得了肾脏组织病理学数据。已有报道了经活检证实与舒尼替尼（TKI）相关的 FSGS 病例，本病例可能是首次经活检证实与索拉非尼（新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物）相关的 FSGS 病例。Naranjo 概率量表表明 NS 与索拉非尼发展的可能因果关系，以及与舒尼替尼的明确因果关系。临床和组织病理学发现使我们认同所有抗血管生成药物（VEGF/VEGFR抑制剂）因其相似的毒性特征而具有同一类别效应。支持这一假设的证据包括两种药物都会加重高血压和蛋白尿，停药后几个月内会完全恢复，

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1. Lefaucheur, C., et al., Membranous nephropathy and cancer: Epidemiologic evidence and determinants of high-risk cancer association.?Kidney Int, 2006. 70(8): p. 1510-7.

2. Cimic, A., S.O. Pastan, and V. Bijol, Membranous nephropathy associated with gastrointestinal stromal tumour: a case report.?NDT Plus, 2009. 2(4): p. 306-8.

3. Takane, K., et al., Gastrointestinal stromal tumor with nephrotic syndrome as a paraneoplastic syndrome: a case report.?J Med Case Rep, 2014. 8: p. 108.

4. Lee, J.C., H. Yamauchi, and J. Hopper, Jr., The association of cancer and the nephrotic syndrome.?Ann Intern Med, 1966. 64(1): p. 41-51.

5. Row, P.G., et al., Membranous nephropathy. Long-term follow-up and association with neoplasia.?Q J Med, 1975. 44(174): p. 207-39.

6. Zech, P., et al., The nephrotic syndrome in adults aged over 60: etiology, evolution and treatment of 76 cases.?Clin Nephrol, 1982. 17(5): p. 232-6.

7. Keur, I., R.T. Krediet, and L. Arisz, Glomerulopathy as a paraneoplastic phenomenon.?Neth J Med, 1989. 34(5-6): p. 270-84.

8. Zonoozi, S., et al., Worsening membranous nephropathy in a patient with GIST treated with sunitinib.?BMJ Case Rep, 2021. 14(8).

9. Sugimoto, H., et al., Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria.?J Biol Chem, 2003. 278(15): p. 12605-8.

10. Turan, N., et al., Sunitinib- and sorafenib-induced nephrotic syndrome in a patient with gastrointestinal stromal tumor.?Ann Pharmacother, 2012. 46(10): p. e27.

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