2019美国儿科学会1型神经纤维瘤病儿童的健康管理指南之一

2019美国儿科学会1型神经纤维瘤病儿童的健康管理指南之一

Miller DT，Freedenberg D，Schorry E等。 儿童神经纤维瘤病1型的健康监督。 2019; 143（5）：e20190660

1型神经纤维瘤病是一种多系统疾病，主要累及皮肤和周围神经系统。其人口流行率约为1/3000。该病通常在儿童早期出现皮肤色素时被发现。尽管NF1临床变异性很大，但大多数患儿生长发育在正常范围。NF1的某些特征可能在出生时出现，但大多数表现随着年龄的增长而出现，因此需要定期监测，以满足持续的健康和发育需要，并将严重医疗并发症的风险降至最低。

在本报告中，我们回顾了确诊所需的临床标准、NF1的遗传模式、主要临床表现以及监测和干预的指导方针，以最大限度地提高患儿健康和生活质量。

前言

1型神经纤维瘤病是最常见的遗传性疾病，发病率约1/3000^[1]。NF1的某些特征可能在出生时出现，但大多数表现随着年龄的增长而出现。自从发表“神经纤维瘤病儿童的健康监测”一文以来，健康监测和治疗的理论基础不断发展，需要进行更新。^[2] 在本文中，我们只讨论与NF1的诊断和管理有关的问题，不应将其与神经纤维瘤病2型混淆，后者是一种独立的疾病，通常在儿童和青少年时期表现为皮肤神经鞘瘤和前庭神经鞘瘤，发病率为33000分之一，患病率低于50000分之一。

诊断和鉴别诊断

在关于NF1的美国国立卫生研究院（NIH）共识开发会议上，划定了7条标准，其中2条或更多条标准才能确定NF1的诊断。如下：1.六个以上咖啡斑，青春期前直径大于5毫米，青春期后直径大于15mm; 2.两个或两个以上任何类型的神经纤维瘤1个丛状神经纤维瘤;3. 腋窝或腹股沟区雀斑; 4.视路胶质瘤；5. 两个以上虹膜错构瘤（Lisch结节）；6. 特殊的骨骼异常，如蝶骨翼发育不良或长骨发育不良，有或无假性关节病；7.一级亲属（父母、兄弟姐妹或子女）根据上述标准诊断NF1。^[3–6]

在非家族性儿科病例中，NF1的诊断可能很困难，因为某些临床表现是年龄依赖性的。NF1临床表现的变异性也使得难以预测患儿的未来表现。通常首先根据咖啡斑（CALM）怀疑儿童的NF1诊断。鉴别诊断包括伴有CALM或其他色素沉着表现的其他疾病。 通常，NF1中的CALM具有统一且规则的边界。在NF1中可能会出现形状不规则的“非典型CALM”，但如果不存在典型的CALM，还应考虑其他疾病。有些人肤色白皙，最多有6个浅色、边缘不规则的CALM，可能患有与该病无关的色素异型增生。^[7] 还有其他一些较不常见的与CALM相关的疾病。看起来最类似于NF1的疾病是Legius综合征，它是由SPRED1中的致病变异引起的。 Legius综合征患者有多个咖啡斑和皱褶间的雀斑以及学习障碍和相对的大头畸形，与轻度NF1病例没有区别。^[8] 患有Legius综合征的家庭不存在其他NF1的表现，如神经纤维瘤或其他肿瘤、眼科检查异常和骨骼表现。^[9]

遗传学

NF1以常染色体显性方式遗传，但大约一半的患者为自发的NF1基因突变。尽管每个患者之间临床变化很大（即使在同一个家庭中也是如此），但每个具有NF1基因致病性变化的人都将显示NF1的某些特征。患有NF1的个体每次怀孕都有50％的机会生育NF1的孩子。

基因检测在诊断中的作用

NF1的分子诊断可基于对NF1基因中致病变异的DNA分析来进行，通常用血液样本检测。 在不同的患者中已经发现了数千种不同的变异类型，大多数会导致基因产物的功能丧失。 ^[10,11] NF1基因检测可以用于诊断或辅助遗传咨询。对于仅有咖啡斑的幼儿，NF1基因检测可以确诊。尽管基因检查正常不能完全排除患病的情况，但仍有95％的可靠性。

NF1基因的检测也可对表现出非典型特征（如孤立的丛状神经纤维瘤、视神经胶质瘤或胫骨发育不良）的儿童提供帮助。在这种情况下，血液检测通常是阴性的，因为遗传改变可能只发生在病变的组织中。在这种情况下，从病变中获得的组织检测NF1可能是阳性的，并提示体细胞镶嵌。表现为“节段性NF1”的儿童（通常为局限分布的CALM或皮褶雀斑，有时还分布有神经纤维瘤），在对病变组织进行活检或对来自咖啡斑的黑素细胞或神经纤维瘤的雪旺细胞进行分子检测后，也可以诊断为体细胞镶嵌症。^[17] 尽管可能对成人性腺嵌合NF1突变基因的遗传及产前检查确定自发突变有帮助，但该方案通常不指导临床治疗，因此很少采用。基因自发突变患儿的健康父母生育另一个患儿的可能性很小，除非在随后的怀孕中发生种系镶嵌或新的自发突变。后者已经报道，但预计发生的可能性比种系镶嵌少。^[18]

关于基因检测的总结和建议

1.NF1基因检测可以在没有临床表现的情况下提前确诊；

2.可以将NF1与Legius综合征区分开来;

3.对于表现出非典型临床特征的儿童可能会有所帮助；

^4.但基因检测通常不能预测未来的并发症，以及可能无法检测到所有NF1病例；但基因检测阴性排除诊断NF1的敏感性不是100％，但有95％。

参考文献

略