神经纤维瘤病

治疗前患儿因间断头痛1月余来我院就诊，查体发现双眼仅有光感，全身多发牛奶咖啡斑及腋窝、腹股沟区雀斑。患儿母亲及外婆有神经纤维瘤病史。治疗后治疗后7天术中证实患儿为视路胶质瘤，予大部切除肿瘤，缓解肿瘤占位效应及脑积水，术后病理结果毛细胞型星形细胞胶质瘤瘤。

神经纤维瘤病又称多发性神经纤维瘤，若瘤体单发则称为神经纤维瘤，由于基因突变导致的多系统损害的常染色体显性遗传病，累及神经、肌肉、骨骼、内脏、皮肤等全身各个系统，属于多系统疾病，治疗起来比较麻烦

神经纤维瘤病1型（NF1）-放疗视角神经纤维瘤病II型(neurofibromatosis，NF2)相关肿瘤和恶性周围神经鞘瘤视路胶质瘤(opticpathwayglioma,OPG)1例（男/16岁）左颈静脉孔区恶性周围神经鞘膜肿瘤病例报告并文献复习    神经纤维瘤病1型（neurofibromatosistype1，NF1），1882年由vonRecklinghausen首次报道，因此也称vonRecklinghausen病，是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，约50%患者为家族遗传突变，其余为散发突变，其患病率估测为1/4000～1/2000不等。患者多幼年起病，临床表现多样，典型的临床症状包括咖啡牛奶斑（cafe-au-laitmacules，CALMs），虹膜Lisch结节（虹膜错构瘤），神经纤维瘤，腋窝或腹股沟雀斑、视路胶质瘤（opticpathwayglioma，OPG）等，其中神经纤维瘤是最为常见和具有特征性的症状之一。神经纤维瘤是一类良性的施万细胞肿瘤，按照其分布特征，可分为皮肤型、结节型和丛状神经纤维瘤（plexiformneurofibroma,pNF）。皮肤型神经纤维瘤（cutaneousneurofibroma，cNF）最常见，为皮肤表面质软、无蒂或有蒂的肿瘤，活动性好，无压痛，多呈紫色，数量从几个到几千个不等；结节型神经纤维瘤为皮下或体内深部组织的离散型肿块，质硬、有弹性，一般不侵犯周围组织，可能因压迫而出现疼痛或功能缺损；pNF沿神经丛生长，并可涉及多个神经束和分支，多为先天性，随年龄增长而逐渐增大，可累及头颈部、眶内、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管内及神经根、周围神经等部位；后两者存在转化为恶性神经鞘瘤的风险。除神经纤维瘤外，NF1患者往往存在多系统受累，包括并发多种良、恶性肿瘤,骨骼发育异常,心脑血管疾病,认知和心理异常等。NF1患者中约80%存在不同程度的认知障碍，约20%的患者存在学习障碍，尤其是空间学习障碍，部分患者共患孤独症谱系障碍、情绪异常等。NF1患者中癫痫发作的发生率约为4%-6%，高于一般人群4-12‰癫痫患病率，可为任何类型且可始于任何年龄，可能与脑内结构异常，如肿瘤等有关。脑血管病在NF1患者中的患病率约为2.5%-6%，累及脑动脉，包括血管狭窄、闭塞、动脉瘤、烟雾病等，增加卒中的风险。NF1患者可见巨脑畸形，由脑容量增大所致，偶尔可发生导水管狭窄所致脑积水。Ⅰ型神经纤维瘤病的临床特征以及与Ⅱ型神经纤维瘤病的区别：Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）的临床诊断标准，2021年，国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）对1987年制定的NF1诊断标准提出了修正建议，主要加入了基因学诊断。Ⅰ型神经纤维瘤病的治疗：有NF家族史的群体在生育时，可采用第三代试管婴儿技术等辅助生殖手段，无NF家族史的家长也可以采用产前筛查技术，确保胎儿健康。可以通过手术切除联合化疗或放疗治疗恶性肿瘤，纠正畸形的骨骼。NF1为异质性肿瘤，具有不同细胞类型和生长调控通路，随着我们对神经纤维瘤信号通路的不断认知，我们已经看到了治疗NF1相关肿瘤患者的曙光。神经纤维瘤临床试验协作组（NFCTC）已启动了数个临床试验：索拉非尼治疗NF1相关丛状神经纤维瘤（NCT00727233），贝伐单抗和依维莫司治疗恶性周围神经鞘膜瘤（NCT01661283），依维莫司治疗进展性NF1相关胶质瘤（NCT01158651），MEK抑制剂治疗儿童不可手术的NF1相关丛状神经纤维瘤（NCT01362803），MEK抑制剂治疗NF1基因突变、RAS、RAF或MEK激活的肿瘤（NCT01885195）。2020年4月10日，美国食品药品管理局批准了selumetinib（KOSELUGO，阿斯利康）治疗≥2岁的1型神经纤维瘤病（NF1）患者，selumetinib是一种口服选择性MEK1/2激酶抑制剂。具体适应症为：NF1相关的有症状的不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）。NF1问答：①NF1是从父母遗传来的吗？大约50%的NF1患者遗传自父亲或母亲，另外50%是NF1基因新生致病突变所致。②如果是遗传自父母的NF1，兄弟姐妹会患病吗？如果遗传自父母中一方，同胞兄弟姐妹患病风险为50%。③NF1怎么治疗呢？目前NF1主要为对症治疗，牛奶咖啡斑一般不必处理，对严重影响美观的皮损，可尝试激光治疗。皮肤神经纤维瘤为良性肿瘤，治疗需结合患者意愿，对较大或对躯体功能造成影响的瘤体采取手术为主的治疗。而瘤体数量较多、严重影响外观的神经纤维瘤患者，可采取CO2激光消融、电干燥术、激光光凝术及射频消融术。丛状纤维瘤以手术切除为主，建议病程早期切除，以限制其对患者功能和外形的影响，术前进行全身MRI识别丛状纤维瘤，并评估肿瘤局部侵袭范围及全身肿瘤负担。MEK抑制剂于2020年4月获得美国FDA批准，用于治疗2～18岁、症状性、不可手术的NF1相关丛状纤维瘤患者，约70%表现出肿瘤持续性缩小达20%或以上。合并癫痫患者口服抗癫痫药物，60%-70%的NF1合并癫痫患者预后良好，其中绝大多数应用1或2种抗癫痫药物治疗后不再发作，少数未应用抗癫痫药物可自行缓解。④诊断了NF1，该不该定期复查呢？建议NF1患者：(1)由熟悉本病和患者的医生进行年度体检。(2)在儿童早期每年进行眼科检查，对年龄较大儿童和成人则可减少检查次数。(3)在儿童中通过筛选问卷调查进行定期的发育评估。(4)定期血压监测。(5)其他的检查（如MRI)仅针对明显的临床体征或症状。(6)由专科医生对有中枢神经系统、骨骼系统或心血管系统异常的患者进行监测。⑤会影响到后代吗？NF1患者的每个孩子均有50%的几率遗传到NF1基因致病性突变。由于NF1的外显率为100%，遗传到NF1基因致病性突变的孩子将出现NF1症状，但疾病的表现程度则可能比其患者父母更轻或更严重。病例：男性，16岁（出生时间：2008-06-12），175CM，65kg2024-06-07手术

2018年，国家卫健委等5部门联合发布了《第一批罕见病目录》，当时收录121种罕见病。2023年，国家卫健委等6部门共同发布《第二批罕见病目录》，新增86种罕见病，其中就包括神经纤维瘤病（编号54）。目前的两批罕见病目录，一共收录了207种罕见病。神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，简称“NF”），是一大类常染色体显性遗传性疾病，临床上有三种类型，包括I型神经纤维瘤病（NF1）、II型神经纤维瘤病（NF2）和神经鞘膜瘤病（SN）。其中，NF1最为常见，累及全身多个系统。在2023年公布的《第二批罕见病目录》中，神经纤维瘤病被成功收录。其实之前，很多“泡泡家园”的患者，一直期待神经纤维瘤病能进入罕见病目录；此前他们也猜测，如果能进入目录，发病率最高的NF1可能性最大。“2型和神经鞘膜瘤病太小众了。后来发现是整个神经纤维瘤病，没有分亚型，这个病种都进了目录。当时，患者组织和家属群里都互相转告这个好消息。目前国内也已经有了治疗的药物，该病进入目录后，或许能一定程度上提高药物的可及性。Ｉ型神经纤维瘤病(神经纤维瘤病NF-1)是由神经纤维瘤病基因突变引发的遗传性疾病临床表现复杂，以皮肤特征性咖啡牛奶斑(牛奶咖啡斑)和神经纤维瘤为主要特征。可伴多系统损害且有恶变风险。除典型皮损和神经纤维瘤表现之外，可并发多种良、恶性肿瘤及骨骼、心血管、眼科、神经系统病变等。近年来不乏神经纤维瘤病合并性早熟、大脑萎缩、阴蒂肥大及肠道疾病等个案报道。进一步突显了神经纤维瘤病疾病的复杂性和临床多学科诊疗的挑战性ꎮ为促进神经纤维瘤病多学科同质化的诊疗水平，继我国神经纤维瘤病多中心治疗协作组撰写的２０２１版Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(以下简称２０２１版共识)后[，我国罕见病联盟神经纤维瘤病多学科诊疗协作组又撰写发布了«Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(２０２３版)»(以下简称２０２３版指南)。相比２０２１版共识其对于基因筛查的推荐、疾病多学科诊疗和全周期性监测的论述更为系统临床适用性更强。对于促进多学科同质化诊疗水平意义重大。1、神经纤维瘤病的临床诊断标准1)神经纤维瘤病临床诊断标准主要根据美国卫生研究院于１９８７年发表的共识:如患者情况符合以下２种或以上临床特征，则可诊断为神经纤维瘤病：①６个或以上牛奶咖啡斑，在青春期前直径＞５ｍｍ或在青春期后直径＞１５ｍｍ；②２个或以上任何类型的神经纤维瘤或１个ｐＮＦ；③腋窝或腹股沟区雀斑；④视路胶质瘤=；⑤２个或以上Ｌｉｓｃｈ结节（虹膜错构瘤）；⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；⑦有一级亲属（父母、同胞或子女）根据上述标准诊断为神经纤维瘤病。2)２０２１年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对１９８７年制定的神经纤维瘤病诊断标准提出了修正建议，在保留１９８７版１～４条基础上，修改第５条为“裂隙灯检查到２个或以上Ｌｉｓｃｈ结节，或光学相干层析成像／近红外影像检查到２个或以上的脉络膜异常”，第６条为“特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成”，并新增第７条“在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达５０％的致病杂合子神经纤维瘤病变异体”。对于无父母患病史者，满足上述７条中的２条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病；有父母患病史者，满足１条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病。2、基因检测推荐更为明确1)２０２３版指南在基因筛查上做出明确推荐ꎬ建议对７岁以下儿童以及症状不典型的患者行基因检测进一步明确诊断。基因检测不仅能进一步明确诊断，也能为疾病日后长期管理提供指导。2)应对临床诊断不明确、又需做出进一步诊疗或遗传咨询的疑似神经纤维瘤病患者进行合适类型的基因检测以明确分子诊断、辅助制订疾病管理方案。首选方案为全外显子组测序ＷＥＳ，根据神经纤维瘤病的不同类型选择不同的送检样本。若检测结果仍为阴性，可考虑采用全基因组测序ＷＧＳ，并且每两年对原始数据进行重分析，以纳入与新发现的神经纤维瘤病相关基因或新突变等。3、相关皮肤临床表现、诊断、治疗1)咖啡牛奶斑一般出生时即有，偶出生后数月至１年内发生，常为多发，散在分布于除掌跖外的任何部位皮肤，常随年龄增长而增大、增多.目前尚无针对神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑系统治疗研究。神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑一般不必处理，对严重影响美观的皮损，可尝试激光治疗般。不必处理，2)多发贫血痣或者多发性幼年性黄色肉芽肿合并牛奶咖啡斑或神经纤维瘤，要警惕神经纤维瘤病可能。3）ｃＮＦ为良性肿瘤，治疗需结合患者意愿，对较大或对躯体功能造成影响的瘤体采取手术为主的治疗。同时，可采取ＣＯ２激光消融、电干燥术、激光光凝术及射频消融术，用于治疗瘤体数量较多、严重影响外观的ｃＮＦ患者。4、神经纤维瘤的治疗1）对于有明显症状、恶变风险高、生长迅速及体积过大（直径＞６ｃｍ）的神经纤维瘤应完善评估后，限期进行手术治疗。对于ｐＮＦ的患者应进行长期、规律随访，并依据年龄、肿瘤部位、手术范围等对患者进行分级管理、肿瘤监测，指导手术的开展及复发风险的评估。2）初诊患者应进行全身系统性的影像学检查以评估瘤体负荷，针对无恶变征象的瘤体进行每年规律随访。根据患者瘤体情况及个人意愿选择手术治疗及选择性丝裂原活化蛋白激酶抑制剂靶向治疗。3）对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能，可通过ＰＥＴ或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估，对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗，远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。4）对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能，可通过ＰＥＴ或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估，对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗，远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。5、神经纤维瘤病易并发的其他良恶性肿瘤种类、监测和基本处理原则1）神经纤维瘤病患者较正常人群更易并发多种良、恶性肿瘤，常见的有ｃＮＦ、ｐＮＦ、ＯＰＧ、嗜铬细胞瘤、ＭＰＮＳＴ、ＪＭＭＬ、ＲＭＳ、乳腺癌和结直肠癌等。应重视对上述肿瘤的早期识别和监测。不同恶性肿瘤的治疗原则和方案不尽相同。2）初诊及随访患者应进行详细的神经系统体格检查。对儿童患者应监测视力变化直至８岁，出现可疑症状时应行头颅ＭＲＩ检查，一旦诊断为ＯＰＧ则需每年进行头颅ＭＲＩ检查随访。ＯＰＧ一线治疗方案为化疗。如伴有严重突眼影响外观、眶内段视神经肿瘤体积巨大，导致无光感，或继发暴露性角膜溃疡可考虑手术切除肿瘤。3）神经纤维瘤病患者应每年常规行脊柱ＭＲＩ检查，神经纤维瘤病患者合并椎管内肿瘤，其治疗原则同非神经纤维瘤病相关的椎管内肿瘤。如无相关症状且病情进展缓慢，可选择保守观察，严密随访。6、神经纤维瘤病患者如何进行全周期健康监测：由于神经纤维瘤病患者起病年龄不一，临床表现多样且受累系统较多，因此神经纤维瘤病患者在各个阶段都应接受定期健康观察监测，以评估疾病进展，及早干预。神经纤维瘤病患者在诊断初期根据患者病情诊断需要可选择合适类型的基因检测，必要时随访期间间隔２～３年进行数据重分析。神经纤维瘤病患者若有生育意愿，应至少在生育前进行一次产前遗传学咨询。青春期前儿童应每年进行１次头围测量评估，从５岁起每年进行１次性早熟监测至青春期性发育开始。所有儿童或青少年期起病神经纤维瘤病患者，均应在儿童期和青春期期间接受１次发育和心理评估。对于所有年龄起病的神经纤维瘤病患者，建议全周期健康监测应包括以下项目:皮肤检查：每年进行１次皮肤科查体，评估牛奶咖啡斑、ｃＮＦ及有无ｐＮＦ。根据患者症状决策后续影像学检查或组织病理学检查。眼科检查：确诊及疑诊神经纤维瘤病的８岁及以下儿童应该至少每年做１次眼科检查，８～１８岁患者可隔年１次。眼科年度随诊的主要项目包括：视力、视野、瞳孔反射、裂隙灯重点检查虹膜及眼底改变、色觉、眼球运动。青春期后人群当出现可疑症状如视力下降应及时眼科就诊。骨科检查：神经纤维瘤病患者应每年进行全身骨骼系统体格检查和常规脊柱ＭＲＩ检查。神经系统：所有神经纤维瘤病患者每年均应接受１次常规神经系统体格检查，根据患者症状或新发阳性体征决策后续影像学或电生理检查方案。心血管系统：所有神经纤维瘤病患者在诊断时均应进行至少１次心脏体格检查，如闻及心脏杂音，应行超声心动图筛查；此外，患者每年均应接受四肢血压、脉搏检查。乳腺筛查：从３０岁开始每年进行１次乳腺钼靶检查，并建议在３０～５０岁期间行乳腺磁共振扫描。7、病情监测机制的建立根据不同肿瘤的流行病学特征、好发年龄阶段等建立病情监测机制极为重要ꎬ如ＭＰＮＳＴ好发于５０岁以下的成年患者。幼年型粒单细胞白血病好发于１４岁以下儿童等。要重视对其早期识别和监测。其次神经纤维瘤病患者易出现眼科及心血管疾病，患儿可出现认知障碍等。及众多临床科室ꎬ建立多学科诊疗模式和病情监测机制势在必行。２０２３版指南的亮点在于不仅在疾病的评估和治疗上更为系统ꎬ更在于其建立的多学科全周期病情监测机制能有效指导医患进行病程管理和监测。8总结及展望神经纤维瘤病可累及全身不同系统ꎬ临床表现复杂ꎬ诊疗一直是临床的难点.因此建立国内多学科权威性指南对于提高疾病认识及提供同质化的临床诊疗水平至关重要.相较２０２１版共识,２０２３版指南对于基因检测、手术适应证及注意事项、多学科全周期病情监测的建议更为明确和系统.临床指导性更强ꎬ二者在诊断、多系统并发症评估及遗传咨询方面等意见一致ꎮ总体而言,神经纤维瘤病作为遗传性疑难病种,国内各科室临床医师应参考指南意见强化对疾病的认识和诊疗水平.另1：司美替尼是中国国家药品监督管理局批准的首个也是唯一一个用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者的药物疗法，可阻断参与促进细胞生长的特定酶（MEK1和MEK2）16。在NF1中，这些酶过度活跃，导致丛状神经纤维瘤以不受控制的方式生长。通过阻断特定酶，司美替尼可减缓病情16。司美替尼已在美国、欧盟、日本、中国获得批准，并在全世界多个国家和地区被认定为“孤儿药”。另2：雷耶氏综合征，1963年澳大利亚小儿病理学家雷耶博士发现有21例4个月至16岁的病儿因服用阿斯匹林而突然发生急性精神、神经症状，而且都在短时间内相继死亡。尸体解剖证实，服药者脑水肿及肝、肾等脏器的脂肪沉积现象，后来人们便称此病为雷耶氏综合症。Legius综合征的特征是多发牛奶咖啡斑，没有神经纤维瘤或其他1型神经纤维瘤病(NF1)的肿瘤表现，其他临床表现通常包括间擦性雀斑、脂肪瘤、大头畸形和学习障碍/注意力缺陷/多动障碍(ADHD)/发育迟缓，罕见特征有癫痫发作、听力损失、多指畸形、脊柱侧弯及肺动脉瓣狭窄等。Legius综合征为常染色体显性遗传模式，许多受累个体都有相应的家族史，若在家庭成员中发现存在SPRED1致病性变异，建议妊娠前进行基因检测或产前诊断。参考文献：1、Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中国修复重建外科杂志,2021,35(11):1384-1395.2、《Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)》解读[J].疑难病杂志,2023，22(11):1121-1125.3、中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J].罕见病研究.