我国学者在脑脊髓海绵状血管瘤遗传学研究领域取得重要进展

在国家自然科学基金项目（项目编号：81970430, 81971104, 81971113）等资助下，首都医科大学宣武医院神经外科张鸿祺、洪韬教授团队和中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室汪一波教授团队在脑脊髓海绵状血管畸形的遗传学研究方面取得重要进展。研究成果以“Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations”（MAP3K3和PIK3CA体细胞突变在脑和脊髓海绵状血管畸形中普遍存在）为题，于2021年3月17日在神经系统疾病领域著名学术期刊Brain（《脑》）上在线发表，并作为杂志封面正式刊登于该杂志2021年9月刊。

神经疾病领域著名学术期刊Brain封面文章，揭示脑脊髓散发海绵状血管畸形核心遗传机制

海绵状血管畸形（Cavernous Malformation, CM）是中枢神经系统发病率第二位的出血性血管异常疾病（仅次于颅内动脉瘤），人群患病率高，约在0.16%到0.4%。CM病变可反复出血引起相应的神经功能障碍，其中脑CM是诱发癫痫的重要病因之一，而脊髓CM具有严重的致残性。不同中枢神经系统CM患者的临床特点、出血风险、临床结果差异很大，但背后的机制尚不清楚。既往研究发现了家族性CM的三个相关致病基因CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和CCM3（PDCD10），但占疾病85%的散发CM的遗传背景一直尚不清楚。为此，宣武医院张鸿祺、洪韬教授团队联合阜外医院汪一波教授团队，通过全外显子测序测序和ddPCR验证，发现90.1%的散发CM携带有MAP3K3或PIK3CA体细胞突变，并进一步发现PIK3CA和MAP3K3突变的CM临床表现有显著差异，PIK3CA具有显著更高的出血率，且与MAP3K3突变的CM在MRI表现上有差异。在随后的机制研究部分，发现CM的体细胞突变发生于内皮细胞；通过内皮工具细胞和斑马鱼模型发现MAP3K3或PIK3CA均为激活突变，影响内皮细胞的血管新生；通过单细胞测序探究了不同突变基因型CM在转录谱水平的差异性，MAP3K3突变的病变细胞凋亡显著上调，PIK3CA突变的细胞GDF15和SERPINA5表达水平显著上调，可能解释其产生不同临床表现的机制。

该研究首次同时揭示了MAP3K3和PIK3CA体细胞突变是散发中枢神经系统海绵状血管畸形的核心遗传机制，改变了此前认为是胚系突变的传统认识，并在工具细胞、动物模型和单细胞测序等层面阐述其致病机制。该研究发现携带MAP3K3和PIK3CA突变的病变具有不同的出血风险和影像表现，为深入认识该疾病、建立分子分型提供了方向，未来或可根据影像学的特征表现预测分子分型并采取保守或激进的治疗策略。