肝癌一线治疗新突破！HIMALAYA III期研究成功，显著改善肝癌患者总体生存期

肝癌是全球第6大常见癌症类型，第3大癌症死亡原因，每年确诊病例大约90万。肝细胞癌是肝癌的主要类型，大约75%的原发性肝癌都是肝细胞癌。超过半数的肝癌患者在确诊时已经处于晚期，5年生存率只有15%左右。肝脏肿瘤具有独特的免疫环境，开发能够增强免疫系统杀伤力的免疫新疗法已经被视为治疗肝癌比较可行的策略。

在2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（2022 ASCO-GI）上，一直备受业界关注的全球多中心Ⅲ期研究（HIMALAYA）数据重磅亮相。在该项研究中，不可手术切除的肝癌接受了STRIDE方案治疗，即PD-L1单抗度伐利尤（Durvalumab，1500mg，每4周1次）联合CTLA-4单抗替昔木（Tremelimumab，300mg，单次使用）。研究结果表明，接受治疗的肝细胞癌（HCC）患者显著改善患者生存，三年生存率高达30.7%，较对照组(索拉非尼治疗)提高50%。作为首个且目前唯一的双免联合对比索拉非尼一线治疗肝癌获得总生存（OS）阳性结果的研究，HIMALAYA研究成为肝癌治疗的重要里程碑， STRIDE方案有望成为新的一线标准治疗选择。

HIMALAYA共纳入1171 例患者，按照1：1：1的比例随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗或索拉非尼治疗。 至数据截止时，STRIDE方案降低了22%的死亡风险（HR ：0.78 ,95% CI：0.65-0.93 ），中位OS为16.4 个月，而索拉非尼单药中位OS为13.8 个月。STRIDE方案组3年时仍有30.7%的患者存活，较索拉非尼单药组（20.2%）提高了50%。尤其值得注意的是，索拉非尼组患者有近22.9%的患者后续接受了免疫治疗。在客观缓解率（ORR）方面，STRIDE方案组ORR较对照组提高了3倍（20.1% vs5.1% ），中位缓解持续时间长达22.3 个月。STRIDE方案给患者带来了获得了持久的免疫应答、长久的生存获益，具有免疫治疗独有的长拖尾效应。

安全性方面，STRIDE方案的表现同样令人惊喜，研究未发现新的不安全信号， 3级或4级治疗相关反应发生率仅25.8%（索拉非尼组36.9%），未增加严重肝毒性和出血风险，打破了对于双免疫治疗毒性大的刻板印象。HIMALAYA独特的剂量方案可以帮助患者在治疗不良反应最小的前提下获得长期生存。

从机制上看，PD-1和CTLA4是在T细胞上表达的两个重要免疫检查点蛋白，对T细胞的活性都起到“刹车”作用。肿瘤细胞会表达PD-1和CTLA4的配体，从而抑制T细胞的免疫杀伤作用。在T细胞激活阶段，PD-L1单抗通过阻断PD-L1与B7-1的结合，可以增强T细胞的启动和活化，CTLA4单抗可以解除抑制T细胞活化的信号，维持T细胞的激活状态。在效应阶段，PD-L1单抗通过阻断PD-L1与PD-1的结合，可以激活被抑制剂的T细胞，CTLA-4单抗则可解除肿瘤微环境中Treg细胞（调节性T细胞）的免疫抑制状态，使复活的效应T细胞迅速杀伤肿瘤细胞。