神经纤维瘤科普：1型神经纤维瘤病的临床诊断和基因检测

所有类型的神经纤维瘤病都存在临床诊断标准，凡具有以下两种或两种以上的情况，则符合1型神经纤维瘤病（NF1）的诊断标准[1]：1）6个或6个以上的咖啡牛奶斑，其中色斑的最大直径在青春期前大于5毫米并且在青春期后大于15毫米；2）2或2个以上任意类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；3）在腋窝或腹股沟区域有雀斑；4）视神经胶质瘤；5）2个或2个以上的利希结节(虹膜错构瘤)；6）一种特殊的骨性病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质变薄，伴有或不伴有假关节；7）根据上述标准，具有患有NF1的一级亲属(父母、兄弟姐妹或子女)。

神经纤维瘤病是一种遗传性疾病，由特定的基因变异引起，靶向基因检测可以进一步确证已确诊的神经纤维瘤病及其分型（NF1、NF2或神经鞘瘤病），或者为有特殊基因检测需求的人群提供信息。NF1常常需要结合临床诊断标准和基因检测进行诊断。在具有已知致病性变异的NF1家族性病例中，临床特征常常在儿童早期（8岁以前）即出现，因此，这类具有症状和体征的儿童进行基因检测是必要的，在其他年龄段的家庭成员中检测已知的家族致病性变异是生殖、产前和家族诊断检测所必需的。在没有家族史的情况下，患者早期的临床特征可能并不典型，或者与其他疾病有重叠症状的情况下，基因检测有助于明确诊断。

目前的基因检测技术可在约95%的个体（符合NF1临床诊断标准）中识别NF1致病性基因变异，共有2800多种不同种系的变异，其中大多数被认为是特有的家族性变异[2]。NF1中的致病变异是典型的功能丧失变异，包括无义、错义、剪接、移码、插入、缺失和拷贝数变化。缺失的范围从少数碱基对到细胞遗传学上可见的大缺失，有不同类型的全基因微缺失，受影响的侧翼基因大小和数量各不相同，1型(1.4 mb)是最常见的，并与更严重的表型相关[3]。一些已知的基因型与表型相关性更具有临床意义，可提供有效的遗传咨询信息（见附表）。在2019年神经纤维瘤病会议上，有学者提出最新的NF1诊断标准预计将把致病变异作为单一的诊断标准，不必满足上述的2个或2个以上临床诊断标准[4]。

NF1包含在多种多基因面板测序中，包括乳腺癌、智力障碍等，在这些面板上检测到的致病变异可能会出现新的、以往未知的种系或嵌合NF1诊断，也可能揭示临床意义不确定的变异。在这种情况下，对NF1家族性病例的患者进行的临床检查和额外的家族基因检测可能有助于发现重要的变异。有几种临床特点与NF1相似的疾病在诊断评估时需进行基因检测辅助诊断，并提供相应的遗传信息。Legius 综合征是由SPRED1变异引起的，通常在仅出现牛奶咖啡斑或擦伤性雀斑的个体中考虑。RAS 病综合征，如 Noonan 综合征（伴或不伴多发斑痣）其特征与 NF1 相似，应在临床表现不典型的个体中考虑。其他情况包括体质错配修复缺陷(CMMRD)， McCune-Albright综合征、Russell-Silver综合征、PTEN错构瘤综合征或染色体异常也应进行鉴别诊断[5]。

撰稿：黄菁宁

附表[6]：

NF1基因型变异

表型

NF1微缺失(类型1)

具有更严重的NF1症状和体征，并伴有大量早发的神经纤维瘤、畸形特征、心血管异常和更显著的认知障碍；而变为恶性周围神经鞘肿瘤的终生风险高

错义密码子844-848

丛状神经纤维瘤、脊髓神经纤维瘤、视神经胶质瘤和骨骼异常的发病率较高

p.Met992del(c.2970–2972delAAT)

单氨基酸缺失，表型较轻，无神经纤维瘤或其他肿瘤

p.Arg1809错义

与学习障碍和Noonan综合征（包括肺动脉狭窄）相关，但无外丛状神经纤维瘤或症状性视神经胶质瘤

p.met1149错义

这些错义变异往往与Noonan综合征样表型有关

表型较轻，无外部可见丛状神经纤维瘤或症状性脊髓神经纤维瘤或症状性视神经通路胶质瘤

p.Arg1276错义

心血管异常和症状性脊髓神经纤维瘤发生率较高

p.Lys1423错义

心血管异常发生率高

参考文献：

1. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol, 1988. 45(5): p. 575-8.

2. Koczkowska, M., et al., Genotype-Phenotype Correlation in NF1: Evidence for a More Severe Phenotype Associated with Missense Mutations Affecting NF1 Codons 844-848. Am J Hum Genet, 2018. 102(1): p. 69-87.

3. Kehrer-Sawatzki, H., V.F. Mautner, and D.N. Cooper, Emerging genotype-phenotype relationships in patients with large NF1 deletions. Hum Genet, 2017. 136(4): p. 349-376.

4. Legius, E. and S.R. Plotkin, Revised Diagnostic Criteria for NF1, NF2, and Schwannomatosis. 2019.

5. Wimmer, K., T. Rosenbaum, and L. Messiaen, Connections between constitutional mismatch repair deficiency syndrome and neurofibromatosis type 1. Clin Genet, 2017. 91(4): p. 507-519.

6. Radtke, H.B., et al., Genetic Counseling for Neurofibromatosis 1, Neurofibromatosis 2, and Schwannomatosis-Practice Resource of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns, 2020. 29(5): p. 692-714.