免疫检查点抑制剂(ICIs)相关不良反应的处理原则及方法

首都医科大学附属北京佑安医院

普通外科暨肝移植中心 副主任医师 赵晓飞

在开始ICIs治疗前，临床医生必须评估irAEs的易感性，并进行相关实验室检验和特殊检查，以便在发生irAEs后进行评估和诊断，包括：年龄、吸烟史、疾病史、家族史、一般状况、感染史、妊娠状况、针对特定肿瘤类型的基因突变状态（如NSCLC）、既往接受抗肿瘤治疗的情况、基线用药情况、基线实验室检查（尤其是甲状腺功能、垂体功能、肾上腺功能等）、影像学检查（对于判断甲状腺、垂体和肺毒性等有帮助）

1. 较常见的自身免疫疾病包括：

? 神经性 (肌无力，多发性硬化症)

? 皮肤 (牛皮癣)

? 内分泌 (I型糖尿病，甲状腺炎)

? 呼吸道 (间质性肺炎，结节病)

? 胰腺炎 (胰腺炎) ，肾脏 (肾炎)

? 眼睛 (葡萄膜炎，巩膜炎，视网膜炎)

? 血液学 (溶血性贫血，免疫性血小板减少性紫疲) ;

? 消化 (克罗恩病，溃疡性结肠炎，乳糜泻) ;

? 风湿性 (脊柱关节炎，类风湿性关节炎，狼疮) ;

? 心血管疾病 (心力衰竭，左心室收缩功能障碍，心肌炎，血管炎)

2. irAEs的治疗原则

在出现较重irAE后再次使用免疫治疗需要十分谨慎，应密切随访以监测相关器官irAE的再次发生如果再次发生irAE, 需要永久停药在再次使用免疫治疗前评估患者的肿瘤状态。如果免疫检查点抑制剂治疗达到客观缓解(完全或部分)，鉴于毒性复发风险不建议。

3. irAEs——皮肤毒性管理建议

可能危及生命的剥脱性皮肤反应，包括：如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)，如果发生4级皮肤irAEs，SJS/ TEN或DRESS综合症，应永久中止使用免疫治疗。

4. irAEs —— 肺毒性

免疫治疗最常见的肺毒性是肺炎，肺炎是免疫治疗相关死亡中重要原因之一影像学上肺炎可表现五大类：隐源性机化性肺炎(COP)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，过敏性肺炎(HP)，或普通性间质性肺炎(UIP)/肺纤维化(PF)，抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2%，PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1% ，PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%，抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高。

5. irAEs —— 心肌炎

临床症状不典型：乏力，虚弱、水肿、呼吸困难、心悸、胸痛、低血压、发热等

治疗原则：早期诊断、早期治疗；综合评估，个体化治疗；MDT合作。

6. irAEs —— 肝炎

免疫治疗引起的肝炎是广泛认知的毒副反应，通常为无症状免疫相关性肝炎，表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，合并或不合并胆红素升高，大部分患者会伴有发热。

出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周，CTLA-4抑制剂 : 可引起任何级别的转氨酶升高，＜4%(ipilimumab 3mg/kg)；15%(ipilimumab 10mg/kg) ，PD-1/L1抑制剂 : 5%，抗CTLA-4/ 抗PD-1联合治疗：30%。

7. irAEs —— 甲状腺功能异常

急性垂体炎，导致垂体功能减低（中枢性甲状腺功能减退，中枢性肾上腺功能不足，促性腺激素性减少致性腺功能减退症）甲状腺疾病或甲状腺功能异常（甲状腺功能减退和甲状腺炎）其他免疫相关内分泌疾病也有报道，但罕见发生，包括原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退。

中位在用药后12周时发生，甲状腺功能减低，甲状腺功能亢进和甲状腺炎总体发生率6-20%，甲减比甲亢多见；甲亢可能转为甲减。

参考文献：

1. CTCAEs(common terminology criteria for adverse events) S. Champiat, et al. Annals of Oncology. 2016;27(4):559-574

2. J Hematol Oncol Pharm. 2015;5(4):116-121

3．J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Management of Immunotherapy-Related Toxicities（Version 1.2020）