胃肠间质瘤的靶向治疗药物有哪些？各有什么优缺点？如何合理选择靶向药物？

胃肠道间质瘤是一种常见的原发性胃肠道肉瘤，目前常用的治疗方法为手术治疗和靶向治疗。由于胃肠道间质瘤对放化疗不敏感，多数情况下医生会选择靶向治疗提高疗效。本文重点介绍胃肠道间质瘤目前的有效靶向治疗药物，希望对大家有所帮助。

1 第一代有效药物：伊马替尼

伊马替尼是治疗恶性胃肠间质瘤的有效靶向药物，可有效减少高危险度胃肠间质瘤的复发和转移，伊马替尼的出现为患者带来了福音。但长期服用伊马替尼也会为患者带来水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血等不良反应。

2 第二代有效药物：舒尼替尼

舒尼替尼是一种新型多靶向性、治疗肿瘤的口服药物， 2006年美国FDA批准舒尼替尼治疗格列卫治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。舒尼替尼常见的不良反应有肝功能异常、中性粒细胞减少、血小板减少及贫血，高血压等，另外有出血的风险。

3 第三代有效药物：瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制药，可抑制多个酪氨酸激酶靶点。可用于既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤(GIST)患者。常见的不良反应有贫血、手足综合征、蛋白尿、肝功能异常等。

小结：总的来看，舒尼替尼和瑞戈非尼能给GIST患者带去无进展生存期（PFS）的获益，但是患者的总生存时间没有明显延长。而且，由于舒尼替尼和瑞戈非尼的作用机制与伊马替尼几乎一致，都是作用于ATP结合区域，因此患者很容易就对这两种药物产生耐药性。

胃肠间质瘤领域沉寂近20年后，终于有了突破性进展，新药瑞派替尼和阿伐替尼的出现改变了晚期胃肠间质瘤的治疗格局。阿伐替尼对PDGFRA外显子18 D842V突变型晚期GIST患者具有高度的选择性和敏感性，具有较好的缩瘤效果。不过，阿伐替尼的不良反应较重，存在一些值得特别关注的不良事件，如认知障碍、颅内出血等问题，今后在临床使用过程中应注意毒性事件的管理。

4 第四代有效药物：瑞派替尼（擎乐）

和伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼相比，瑞派替尼有着全新的作用机制。它属于“开关调控抑制剂”，抑制KIT和PDGFRA靶点的方式，和以前的靶向药不同。由于瑞派替尼和靶点的结合方式不同，所以癌细胞进化出来的，对以前各种KIT/PDGFRA靶向药耐药的突变，就不一定能逃过瑞派替尼了。

美国FDA批准瑞派替尼用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期GIST成人患者。与此同时，NCCN指南也将瑞派替尼作为晚期GIST唯一推荐的首选四线方案。

值得一提的是，在近期发布的2020版《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》中，瑞派替尼被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。这一推荐源于瑞派替尼四线RCT研究，这是全球唯一一个四线针对全人群的阳性结果的RCT研究，结果显示，接受其治疗的GIST患者无进展生存期（PFS）显著延长，疾病进展或死亡风险降低了85%，还能够显著延长后线GIST患者的总生存时间，这也是继伊马替尼后唯一一个能够改善晚期GIST患者生存时间的靶向药物。

安全性方面，瑞派替尼治疗相关不良事件多为1-2级，瑞派替尼与安慰剂的3/4级不良反应总发生率相似。

瑞派替尼具有广泛的疗效和安全性，正在进行的瑞派替尼VS舒尼替尼用于二线治疗的随机对照研究，有可能改变目前的治疗格局。

总得来说，随着新药的出现，晚期GIST患者有了更多的治疗选择，对于这些靶向治疗方案，通过进一步优化治疗策略，同时不断改进和有效的毒性管理，晚期GIST患者的生存时间将不断延长。