三叉神经鞘瘤伽玛刀治疗新进展的文献综述：伽玛刀是首选治疗方式

三叉神经鞘瘤的治疗策略包括观察随访、手术切除、分割放射治疗或立体定向放射外科（SRS）。在无症状肿瘤患者中，使用序列MR图像进行观察随访可能是一种肿瘤选择，尤其是在老年患者或有医学共病的患者中。然而，如果肿瘤生长，则应考虑进行干预。迄今为止，手术切除一直是治疗颅内神经鞘瘤的常用方法。然而，即使是一个经验丰富的神经外科团队，在没有任何并发症的情况下进行安全、完整的肿瘤切除也是极其困难的[1]。 Fukaya等人报道了57例接受手术切除的三叉神经鞘瘤患者。虽然在最初接受颅底手术治疗的45名患者中有42名（93%）实现了肿瘤的完全切除，但57名患者中有39名（68%）出现了一定程度的并发症，如各种颅神经损伤、脑挫伤或脑脊液漏 [2]。 此外，Sharma等人报告了68例三叉神经鞘瘤的手术经验，尽管76%的患者实现了肿瘤完全切除，但1名患者（2%）死亡，9名患者（15%）有永久性发病 [3]。这些结果表明，即使是一个经验丰富的神经外科团队，在没有任何并发症的情况下进行安全、完整的肿瘤切除也是极其困难的。

以下以“trigeminal schwannoma，gamma knife”为关键词，将在PUBMED数据库中检索，提示长期肿瘤控制率为79%-100%，重要的是，如果排除肿瘤进展病例，除了与第五颅神经有关的副作用，如面部感觉减退或面部疼痛外，几乎没有其他副作用。

因此，以伽玛刀是三叉神经鞘瘤的首选治疗方式或配合手术治疗的重要辅助方式。

1. 早期研究提示伽玛刀平均边缘剂量＞16 Gy肿瘤控制率接近100%、中心性坏死率60%、不良辐射反应发生率9.5%

Kano 等研究中，23个肿瘤的边缘剂量＜16 Gy，10个肿瘤的边缘剂量＞16 Gy，在＜16 Gy组中有4例肿瘤进展，而＞16 Gy组中没有一例肿瘤进展；中位位边缘剂量为15.0 Gy，不良辐射反应发生率6.1%（2/33）[4]。

Peker等报道15例新诊断或残留/复发的三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均随访61个月（范围为37-105个月）的临床资料，肿瘤生长控制率为100% （15/15）[缩小率86.7%（13/15）、稳定率13.3%（2/15）]，神经症状改善率40%（6/15）、稳定率53.3%（8/15）、短暂并发症发生率.6.7%（1/15） [5]。该研究中，平均肿瘤体积为4 cm3（范围为0.9–17 cm3），平均最大肿瘤剂量为32 Gy（范围为28-44 Gy），平均肿瘤边缘剂量为16 Gy（范围为14–22 Gy），在所有患者中，50%的等剂量靶向于肿瘤边缘，但1名患者接受了55%的剂量。该研究中，中心性坏死率60%（9/15）[5]。

Yianni等于2012年报道74例（4例NF2）例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均随访48.2个月（6-168个月）的临床资料，肿瘤生长控制率为93.3% [消退率14.9%（11/74），稳定率78.4%%（58/74），进展率6.6%（5/74）]，治疗后1、5、10年时无进展生存率（PFS）年时为98.5%、92.7%、79.4%，排除NF2患者，1年生存率为98.4%，5年生存率为96.2%，10年生存率为87.1%；NF2患者的预后显著较差，1年时PFS为100%，5年时为50%；面部疼痛50%[完全缓解率40%（4/10），明显减轻率10%（1/10），新发复视率1.6%（1/64），视觉症状的改善只发生在之前没有接受过开放手术的患者身上]，复视症状缓解或改善率16.7%（3/18）；不良辐射反应发生率9.5%（7/74）[3例永久性面部感觉异常，2例永久性面部麻木，1例暂时性面部麻木，随后完全消失] [6]。该组患者中，30名患者曾接受过开颅手术并尝试切除（29名患者）或活检（1名患者），5名患者接受了治疗接受了两次手术，其中一人共尝试了三次肿瘤切除术，其余44名患者被转诊为原发性SRS；平均靶体积为5.3 cm3（范围为0.4-19.9 cm3），平均边缘剂量16.4（范围12-30 Gy）[6]。

2. 伽玛刀治疗肿瘤的中位边缘剂量≥ 15.0Gy有更好的长期肿瘤控制率，哑铃状肿瘤、体积 ≥ 8.0 cm3长期肿瘤控制率更低

Sheehan等于2007年报道（1989～2005年）25例（其中4例NF2）三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均随访时间为48.5个月的临床资料，肿瘤生长控制率为88% （22/25） [消退率48%（12/25），稳定率40%（10/25），进展率12%（3/25）]，症状改善率72%（18/25）、稳定率16%（4/25）、恶化率12%（3/25） [三叉神经痛恶化率27.2%（3/11）]；不良辐射效应0% [7]。 该研究中，中位肿瘤体积为3.96 cm3（范围为0.63–8.5 cm3），中位处方辐射剂量为15 Gy（范围10.2-17 Gy），中位处方等剂量配置为50%（范围30-50%），平均最大剂量为35 Gy（范围26-50 Gy）[7]。

该研究推荐佳剂量为12-14Gy，并根据肿瘤体积、患者的放射治疗史以及病变与其他颅神经、主要血管和脑干等关键结构的接近程度来选择剂量[7]。

Huang等于1999年报道16例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均影像学随访44个月（范围8-116个月）的资料和临床资料的回顾性研究提示：肿瘤生长控制率为100% [消退率56.25%（9/16）、稳定率43.75%（7/16）]， 症状改善率31.25%（5/16）、稳定率68.75（11/16）、恶化或新神经症状出现率0 %（0/16） [8]。该研究中，6名患者在放射外科手术前接受过一次或多次切除，10人以放射外科治疗为主要治疗措施；平均肿瘤体积为5.3cm3（范围为1-17.8cm3），平均肿瘤边缘剂量为15.3 Gy（范围12-20 Gy）[8]。Nettel等于2004年报道（1987年8月至2001年12月）23例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后中位影像学随访40个月（范围12-146个月）的资料和临床资料的回顾性研究提示：肿瘤生长控制率为91%（20/22） [消退率68.2%（15/22），稳定率22.7%（5/22）]， 症状改善率52%（12/23）、稳定率39%（9/23）、新神经症状出现率8.7 %（2/23）[9]。该研究中 12名患者曾接受过一次或多次手术。11例以放射外科治疗为主要治疗措施；平均肿瘤体积为4.5 cm3（范围0.46-11.2 cm3）；中位边缘剂量15 Gy（13-20 Gy），中位最大辐射剂量为30（26-40Gy）[9]。

Kano等于2009年报道（1989年3月至2005年1月）33例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均随访6年（7.2-147.9个月）的资料和临床资料的回顾性研究提示：肿瘤生长控制率为87.9% （29/33）， GKRS后1年、5年和10年的无进展生存率（PFS）分别为97.0%、82.0%和82.0%；神经症状改善率33.3%（11/33）、稳定率57.6%（19/33）、神经恶化率9.1%（3/33），不良辐射反应发生率6.1%（2/33），未接受过肿瘤切除术的患者在神经症状或体征方面明显改善的可能性更大[10]。该研究中，中位数放射外科靶体积为4.2 cm3（范围0.5-18.0 cm3），肿瘤中位边缘剂量为15.0 Gy（范围12-20 Gy），中位数最大辐射剂量为30 Gy（24-40 Gy），所有病例的处方等剂量均为50% [10]。11名患者（33%）曾接受过肿瘤切除术，1名患者通过立体定向活检程序进行诊断，22名患者（67%）接受GKRS作为主要治疗选择。在24名患者中经过≥2年的随访，根或神经节肿瘤患者和哑铃状肿瘤患者的10年PFS发生率分别为93.8%和53.6%，哑铃状肿瘤与更差的PFS相关，肿瘤体积＜ ≥ 8.0 cm3分别为94.4%和0%，体积＜8.0 cm3与更好的PFS相关；肿瘤边缘剂量＜15.0 Gy的10年PFS率和≥ 15.0Gy分别为87.1%和72.9%，肿瘤边缘剂量≥ 15.0Gy与更好的PFS相关；在该系列中，23个肿瘤的边缘剂量＜16 Gy，10个肿瘤的边缘剂量＞16 Gy，在＜16 Gy组中有4例肿瘤进展，而＞16 Gy组中没有一例肿瘤进展；与PFS改善相关的因素包括女性、较小的肿瘤体积以及根或神经节肿瘤类型[10]。

3. 中位边缘剂量13-14 Gy具有良好的长期肿瘤控制率、急性放射不良反应低

Pan等于2005年报道56例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均随访68个月（27-114个月）的临床资料，肿瘤生长控制率为93% （52/56）[消失率12.5%（7/56），消退率73.2%（41/56），稳定率7.1%（4/56），进展率7.1%（4/56）][11]。该研究中，14名患者曾接受过手术，其余42名患者的主要治疗方法是GKRS；平均靶体积为8.7 cm3（范围为0.8-33 cm3）；平均肿瘤边缘剂量为13.3 Gy（范围10-15 Gy），平均最大剂量为27 Gy（范围20-40 Gy）[11]。

Sun等于2006年报道（1994年12月至2003年12月）58例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均放射随访期为42.5个月的临床资料：肿瘤生长控制率为93.1% [消失率6.9%（4/58），消退率58.6%（34/58），稳定率27.6%（16/58），进展率6.9%（4/58）]，神经症状改善率48.3%（28/58）、稳定率39.6%（23/58）、短暂恶化率10.4%（6/58）、进展率12.1%（7/58）、继发性三叉神经痛改善或消失率76.9%（10/13）[12]。 该研究中，平均靶体积为4.6 cm3，平均外周剂量为13.1 Gy，平均中心剂量为28.3 Gy [12]。

Ryu等于2018年报道（1994年1月至2013年1月）32例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后在中位随访90.5个月（最大281个月，IQR=49-139.75个月）的资料和临床资料的回顾性研究提示：肿瘤生长控制率为84.3% （27/32） [消退率34.3%（11/32），稳定率50.0%（16/32），进展率15.6%（5/32）]， 3年期、5年期和10年期累计控制率分别为93.8%、86.2%和80.8%；肿瘤体积≤ 和＞5.0 cm3患者的3年、5年和10年累计控制率分别为100、100和92.3%和77.8%、51.9%和51.9%；多变量分析表明，靶体积是决定肿瘤控制的唯一重要因素，较大的肿瘤（＞5 cm3）在GKRS后更可能进展；三叉神经感觉障碍改善率81.8%（9/11）、三叉神经感觉障碍改善率46.2%（12/26）、眼部症状改善率28.6%（2/7），神经症状或体征改善率40%（12/30）、稳定率50%（15/30）；手术切除史患者GKRS后神经症状改善率28.6%（2/7）低于GKRS作为主要治疗的患者[40%（10/25）]；暂时性、永久性放射性不良症状发生率各为15.6%（5/32），累及Meckel腔的肿瘤和囊性肿瘤易现暂时性肿瘤扩张和暂时性不良症状[28.6%，（4/14）VS实体肿瘤5.6%（1/18）]，肿瘤扩张很少表示治疗失败，因为大部分肿瘤（86%）最终消退或停止生长；该研究支持中小型肿瘤的最佳边缘剂量为13–14 Gy [13]。该研究中，中位肿瘤体积为3.55 cm3（最大值=25.2 cm3，IQR=2.0–6.2 cm3）；中位边缘剂量和最大剂量分别为13.0 Gy（最大值=18.0 Gy，IQR=12.5–15 Gy）和23.8 Gy（最大值=35 Gy；IQR=IQR=21.7–25.0 Gy），肿瘤边缘的中位处方等剂量线为55% （范围为50%-60%）[13]。

Snyder等于2018年报道22例（1例NF2）例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后中位临床和影像学随访期分别为18.5和27个月的临床资料：肿瘤控制率为77.3% （17/22）[消退率54.6%（12/22），稳定率22.7%（5/22），进展率22.7%（5/22）]，症状改善率42.1% （8/19）和稳定率42.1% （8/19）、进展率15.8%（3/19）；SRS后12、18和24个月，肿瘤累计消退率分别为31%、63.4%和70.8%；SRS术后3、6、12和24个月的无进展生存率分别为95.4%、67.2%、67.2%和67.2%；与未进行肿瘤扩张的患者相比，GKRS后进行肿瘤扩张的患者边缘剂量更高（平均14.9 ± 1.1 Gy vs.13.6 ± 1.3 Gy）；接受＜14Gy剂量的患者的急性放射不良反应率为37.5%，而接受 ≥14Gy边缘剂量的患者的急性放射不良反率为58.3%，差异没有达到统计学意义，接受边缘剂量＜14Gy（范围为12-13.5Gy）的患者的肿瘤控制率为100%，推荐13-14 Gy的边缘剂量可获得良好肿瘤控制和最小化急性放射不良反应 [14]。该研究中，81%接受了GKRS作为一线治疗，平均肿瘤体积为3.3cm3（范围为0.2-10.7 cm3），平均边缘治疗剂量为14.1±1.4 Gy，平均最大治疗剂量为30.4±3.7 Gy [14]。

Phi等于2007年报道22例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后临床随访期中位数为46个月（24-89个月）、影像学随访期中位数为37个月（24-79个月）的临床资料，肿瘤控制率为95%（21/22），三叉神经痛缓解率66%（7/11），面部感觉减退改善率33%（3/11）、新症状出现率或进展率27%（6/22）[15]。该研究中，中位肿瘤体积为4.1 cm3（0.2-12.0 cm3），平均肿瘤边缘剂量为13.3±1.3 Gy，平均等剂量线为49.9±0.6%，中心性坏死率40.9% （9/22）[15]。

Sakamoto等于2009年报道13例三叉神经鞘瘤患者（2003年至2007年）接受赛博刀（Acm3uray，Inc.）单次或分次（2-3次）治疗后均临床随访期为21.8个月（7-53个月）的资料，肿瘤生长控制率为100% [消退率84.6%（11/13），稳定率15.4%（2/13）]， 面部疼痛改善率66%（4/6）、面部麻木改善率11%（1/9）、头痛改善率20%（1/5）、复视改善率0%（0/3），症状恶化比率0% [16]。该组患者治疗后约6至12个月肿瘤中心性坏死较为常见，可能与较高的剂量有关（在75.9 ±5.1%的等剂量线下，平均肿瘤边缘剂量为18.5 ± 1.7Gy，平均肿瘤体积为6.3 cm3（范围为0.39-19.98 cm3）[16]。该研究中，7名患者曾接受过手术切除，平均肿瘤体积为6.3cm3（范围为0.39-19.98cm3），平均边缘剂量为18.5 Gy；在75.9 ±5.1%的等剂量线下，平均肿瘤边缘剂量为18.5 ± 1.7Gy（对应的平均最大剂量24.3Gy），平均最大剂量为24.4 ± 2.0 Gy：其中6个肿瘤接受单次治疗，平均边际剂量为17.6 ± 1.5 Gy（范围为16-20 Gy），其他7个肿瘤分2或3分割进行治疗，平均边缘剂量为19.4 ± 1.4 Gy（范围为18-21 Gy），当剂量被分次时，每次剂量相等，在6-10 Gy之间，间隔为24小时[16]。

Kida等报道7例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均随访52.7个月的临床资料：肿瘤生长控制率也是100%，神经症状改善率71.4%（5/7）[三叉神经痛改善或消失率100%（4/4）]、无并发症[17]。该研究中平均最大剂量和边缘剂量分别为25.6 Gy和14.6 Gy [17]。

Hasegawa等于2007年报道（1991年11月至2003年12月）37例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后平均随访期为54个月（12-140个月）的资料和临床资料的回顾性研究提示：肿瘤控制率为84.5% （32/37）[完全消失率11%（4/37）、消退率54%（20/37），稳定率22%（8/37），进展率14%（5/37）]，不良辐射效应发生率5.4%（2/37）（无法控制的面部疼痛和放射性水肿）；排除两例仅给予部分治疗的病例，5年和10年的肿瘤精算控制率为91%；在基于肿瘤分类的肿瘤控制比较中，囊性肿瘤和实体肿瘤的5年肿瘤控制率分别为77%和89%；关于肿瘤部位，A型（主要位于中颅窝的病变）、B型（主要位于后颅窝的病变）和C型（包括中间和后窝的哑铃形病变）肿瘤的5年肿瘤控制率分别为93%、75%和86%；关于肿瘤与脑干的关系，I组（脑干不受压）、II组（脑干受压而第四脑室不偏斜）或III组（第四脑室偏斜）的5年肿瘤控制率分别为100%、87%和50%；就肿瘤体积而言，小肿瘤（体积15 cm3）的5年肿瘤控制率为88%，而大肿瘤（体积15 cm3）的5年肿瘤控制率为69%（p=0.26）；关于肿瘤边缘的辐射剂量，高剂量（≥15Gy）时的5年肿瘤控制率为94%，低剂量（＜15Gy）时为75%（p=0.16）；首次接受GKS治疗的患者与二次接受GKS治疗的患者在肿瘤控制方面没有差异（p=0.76）[18]。 该研究中，肿瘤平均体积范围为10.3 cm3（1.2-40.4 cm3），平均边缘辐射剂量为14.2 Gy（11-16 Gy），肿瘤边缘的平均等剂量线范围为51%（40-80%），肿瘤的平均最大辐射剂量为27.9 （20-35 Gy）[18]。作为合适治疗策略，体积大于等于15 cm3或导致第四脑室偏移的肿瘤首先通过手术切除。当肿瘤不能完全切除时，应使用GKRS治疗残余肿瘤，以避免肿瘤复发。作者认为体积小于15 cm3的肿瘤是GKRS作为初始治疗的良好候选。此外，GKRS可以是一个初始治疗选择，即使对于相对大的肿瘤，主要位于中间窝（A型），不压缩脑干（I组），尤其是在有较高的开颅手术或拒绝手术的患者中 [18]。

Hasegawa等于2013年报道53例三叉神经鞘瘤患者接受GKRS治疗后中位随访期为98个月（4-241个月）的临床资料，肿瘤生长控制率为86%（46/53）[消退率58%（31/53）、稳定率28%（15/53）、进展率13%（7/53），其中2例在GKS时接受了部分治疗]，暂时性扩张11%（6/53），5年和10年累计PFS率分别为86%和78%，如果排除2名接受部分治疗的患者，5年和10年累计PFS率分别增加到90%和82%；神经症状改善率49%（20/45） [面部感觉减退改善率46% （18/39），面部疼痛缓解率75% （9/12），复视消失率33% （3/9），]、面部感觉减退恶化率18%（9/39）[55.6%（5/9）与肿瘤进展有关]、面部疼痛加重率12%（5/53）[40%（2/5）与肿瘤进展有关]、面部麻木或疼痛新出现率25%（2/8）、动眼神经麻痹外展神经麻痹新出现率3.8%（2/53）；不良辐射反应（严重放射性水肿）发生率1.9%（1/53）。唯一显著影响PFS的因素是肿瘤分组，与脑干受压有关，第3组第四脑室偏移的肿瘤PFS明显比第1组或第2组肿瘤更严重 [19]。该研究中，中位边缘肿瘤剂量 14（11-20Gy），中位最大剂量为28（20-35），中位肿瘤边缘等剂量50%（40%-80%），中位治疗体积6.0（0.2-30.0 cm3）[1]。

Peciu-Florianu等对1990年1月至2019年12月在PubMed上发表的文章进行的荟萃分析提示，SRS后肿瘤控制率为92.3%（范围90.1-94.51），肿瘤消退率为62.7%（范围54.3-71）。肿瘤进展率为9.4%（范围6.8-11.9）；三叉神经痛的临床改善率为63.5%（52.9-74.1），动眼神经的临床改善率为48.2%（36-60.5），临床恶化率为10.7%（范围7.6-13.8）。该荟萃分析包括18项研究，共564名患者，其中，只有一个报告了直线加速器（Linac）的结果，而其他为GKRS的结果 [19]。

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