小剂量AG + γ- IFN腹腔化疗联合免疫治疗为晚期胰腺癌带来长期生存希望

患者1：男，73岁，因“腹部胀痛二周”就诊。CA125 63.2 U/ml、CA199 7247.0 U/ml；肺部CT提示两肺下叶少许间质性改变；胰腺CT平扫＋增强提示胰体尾部占位，胰腺占位。腹腔干及其分支血管、门静脉，脾静脉及肠系膜上静脉受侵，胰源性门脉高压伴侧枝循环开放；肝胆MR平扫弥散＋增强提示胰腺颈部、体尾部胰腺恶性肿瘤首选考虑，侵犯包绕腹腔干动脉及其主要分支、脾动静脉、门脉主干、肠系膜上静脉汇入段，管腔狭窄闭塞；胃周静脉曲张，病灶向腹膜后延伸侵犯。入院后行B超引导下胰腺肿块穿刺活检，病理提示为腺癌。既往有糖尿病史10余年。入院诊断： 胰腺癌伴腹腔多发淋巴结转移 T4aNxM0 Ⅳa期；2. II型糖尿病。入院后给与小剂量AG（ 白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）+γ- IFN方案腹腔化疗联合免疫治疗。考虑到患者高龄且基础疾病，因此对AG方案进行了剂量调整。具体药物和剂量：吉西他滨1000 mg，d1,8，IP，q3w；联合白蛋白紫杉醇100 mg，d1,8，IP，q3w，γ- IFN 300万单位，IP,d1,8；配合特瑞普利单抗200mg，d0，q3w。腹腔化疗4周期后，特瑞普利单抗200mg维持治疗至今。患者经过腹腔化疗后当天疼痛明显缓解，二周期后复查CA125 33.1 U/ml、CA199 738.0 U/ml，该患者先后进行了4周期腹腔化疗，后特瑞普利单抗维持治疗至今。该患最佳疗效是PR。CA125 恢复正常、CA199 波动在87-251 U/ml之间。PFS达12个月，黄疸指数维持在30单位一下，体重明显增加，生活质量良好，目前继续随访中。

2男，58岁。患者腹痛伴腹胀5月余，发现胰头、肝内占位3天入院。

腹部CT考虑胰头癌并肝门及腹膜后淋巴结转移。CEA12.31ng/ml，CA125 56.16U/ml，CA199 2221U/ml。超声引导下行肝内肿瘤穿刺活检：低分化导管腺癌。免疫组化示：CK7(2+)；CK20(-)；Villin(+)；CD56(-)；Syn(-)；CgA(-)；MUC2(-)；CDX-2(-)；muc4(-)。免疫组化示:错配修复蛋白：MLH1(+)；MSH2(+)；MSH6(+)；PMS2(+)；免疫相关蛋白：PDL-1(+)。预后相关蛋白：P53(+)；Ki-67(60%+)。

给与吉西他滨1200 mg，d1,8，IP，q3w；联合白蛋白紫杉醇200 mg，d1；100mg，d8，IP，q3w，γ- IFN 300万单位，IP,d1,8；配合k药200mg，d0，q3w。共6个疗程。腹腔化疗6周期后，k药200mg维持治疗至今。疗效评价是SD。CEA控制在8.6ng/ml以下，CA125恢复正常、CA199 波动在156-267 U/ml之间。PFS达7个月，黄疸指数维持在25单位以下，体重变化不明显，生活质量良好，目前继续随访中。不良反应评估：患者化疗过程中未出现化疗后骨髓抑制，无肝肾功能损伤，未诉化疗相关不良反应，患者腹痛明显改善，生活质量显著提高。带瘤生存已超过12个月。

病例3. 病史简介：患者男，66岁。反复上腹胀痛伴消瘦4月余入院。

4月前无明显诱因出现上腹部胀痛，疼痛呈阵发性发作，进食后加重，无放射痛，偶有反酸，嗳气。影像学检查：CT发现胰腺体部占位。B超引导下经皮胰腺穿刺活检术。穿刺病理：胰腺穿刺组织腺癌，HE形态符合胰腺导管腺癌。免疫组化示：CK7(3+)；CK19(3+)；CD10(-)；P53(约60%+)；TTF-1（部分+）；Beta-catenin(3+)；CK8(3+)；PR(-)；Ki67(20%+)；NapsinA(-)；CK20(-)；CDX-2(-)；muc4(+)；Villin(-)；TTF-1(少许+)。给与吉西他滨1400 mg，d1,8，IP，q3w；联合白蛋白紫杉醇200 mg，d1；100mg，d8，IP，q3w，γ-IFN 300万单位，IP,d1,8；配合k药200mg，d0，q3w；共4个疗程。疗效评价是PR。后行胰腺肿瘤切除术，术后k药200mg，q3w，维持治疗14个月后出现肝右后叶转移，大小为2.0x1.8cm,给与微波消融，目前继续观察中。

胰腺癌是一种高度恶性肿瘤，治疗效果极差，5年生存率低于4%。外科手术是目前唯一可能治愈的治疗手段，但绝大多数发现时已经发生局部侵袭或已转移，统计发现仅10%胰腺癌患者接受了手术治疗。晚期胰腺癌患者自然生存期很短，仅3~6个月。放化疗或单纯化疗是局部晚期和远处转移胰腺癌患者的主要治疗手段。

发布在2014年ASCO上针对晚期胰腺癌一线治疗的全球大型III期研究MPACT给这一治疗领域带来了新突破。该研究纳入了861例IV期未经治疗的晚期胰腺癌患者, 1:1随机分为AG方案组（白蛋白紫杉醇125 mg/m2 ，d1/8/15 +吉西他滨1000 mg/m2 ，d1/8/15，q4w，N=431）和吉西他滨治疗组（吉西他滨1000 mg/m2， d1*7w，q8w,后续d1/8/15，q4w，N=430）。主要终点为OS, 次要终点为PFS、ORR和安全耐受性。试验结果显示，白蛋白紫杉醇+吉西他滨显著延长晚期胰腺癌患者OS至8.5个月，降低死亡风险达28%,显著优于吉西他滨单药组。也正是这样的研究结果，奠定了AG方案在晚期胰腺癌一线治疗中的地位。

HALO-301这项随机III期研究在吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗（AG方案）的基础上比较了透明质酸酶制剂PEGPH20与安慰剂作为转移性胰腺癌一线药物对患者OS的影响，共有492名（PEGPH20=327，安慰剂组=165）被纳入治疗意向分析，尽管该III期临床研究失败，PEGPH20 + AG组的mOS为11.2个月，而安慰剂+ AG组的mOS为11.5个月（HR=1, 95%CI 0.8-1.27; P=0.97），mPFS均为7.1个月 (HR=0.97; 95% CI 0.75-1.26)，但在研究中，吉西他滨加白蛋白紫杉醇方案在转移性胰腺癌治疗中也显示出了良好的疗效。

2021年ASCO上公布的JCOG1407研究是一项多中心、随机对照、II期临床研究，旨在评估FOLFIRINOX方案和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（Gnp组）在局部晚期胰腺癌患者中的疗效，筛选对其最有效的转化方案。结果显示，Gnp组（n=62）1年的生存率优于FOLFIRINOX组（n=64），但FOLFIRINOX组拥有更高的2年生存率。两组的PFS和OS无显著差异。

腹腔热灌注化疗对于腹腔肿瘤的中晚期疗效较好。优点主要表现在以下几点：

腹腔热灌注化疗可以增强化疗的敏感性：因为高温可以使细胞膜的稳定状态被破坏，使其通透性增强，从而增加细胞对于药物的吸收作用，使化疗的药物进入癌细胞更加容易，从而杀灭癌细胞。

腹腔热灌注化疗可以降低化疗药物用量：腹腔热灌注化疗相当于将腹腔的脏器直接浸泡在高浓度的化疗药液当中，可以提高化疗药物对于微小转移灶和游离癌细胞的杀伤力，从而使所需药物用量大大减少。

腹腔热灌注化疗可以减轻机体的损害：抗癌的药物经淋巴管和毛细血管的吸收，进入门静脉后流入肝脏，肝脏具有解毒作用，可以减少静脉给药的毒副作用，从而减少化疗的药物对机体正常组织的损害作用。

腹腔热灌注化疗可以提高机体的免疫力：腹腔热灌注化疗以后，肿瘤细胞坏死、变性的分解产物和肿瘤细胞产生的热休克蛋白，可以刺激机体的免疫系统产生免疫反应，并且诱发T细胞免疫效应，从而增强机体的免疫力。

腹腔热灌注化疗可以预防和控制癌症肝转移：抗癌的药物经门静脉进入肝脏，较经体静脉进入分布更均匀，对于肝转移有着预防和治疗的作用。

有研究表明，紫杉类药物腹腔给药较静脉用药肿瘤及淋巴结内药物浓度提高数百倍到两千倍不等，吉西他滨提高到几十倍。γ- IFN 可能有助于提高肿瘤局部炎性微环境，提高化学药物的通透性，联合免疫治疗，有助于提高免疫治疗的疗效。

我们经过二十余年的腹腔热灌注化疗临床实践，发现小剂量AG + γ- IFN腹腔化疗联合免疫治疗治疗晚期胰腺癌疗效较好，可能为晚期胰腺癌带来长期生存希望。