封堵不封堵？从一极端病例再看偏头痛与卵圆孔未闭

在普通人群中有两个很常见的病，卵圆孔未闭（PFO）和偏头痛。要说有多常见，PFO大约每4、5个人中就能有一个人有，偏头痛大约每十个、八个人中就能有一个吧。按说人们分别认识这两个常见病也得有很长很长的时间了，但是把两者关联起来，也就是最近20几年的事，而且是争议不断的20年，目前在流行病学上意见总体上趋于一致：PFO和隐源性脑卒中、偏头痛尤其是有视觉先兆的偏头痛有一定的相关性。

两个很常见的因素之间验证有无联系为什么这么难？

一个主要的原因就是偏头痛的机制十分复杂，假说众多，每当上大课讲到这一章，我这个偏头痛患者就容易头痛。复杂的发病机制意味着影响偏头痛的因素太多，不同偏头痛患者的发病因素可能五花八门，临床研究很难均衡各种干扰因素，对于OR值本身就不太高的危险因素（Meta分析PFO对于偏头痛的OR在2左右），研究对象标准、方案设计、统计方法等方面的不同，很容易造成不同研究的结论差异巨大。PFO是偏头痛主因的患者，可能只是有PFO的偏头痛患者中的一部分甚至是一小部分，只有这一部分患者才能真正从PFO封堵中获益。而心脏上多个小洞洞的偏头痛患者，想确定这个小洞对其偏头痛发作贡献的具体权重，现在还无法准确评估。所以这也造成很难验证封堵PFO的获益。许多观察性研究结论有效，而到了RCT实验往往结果又差强人意。在“知乎”上可以看到，反映术后仍有发作但次数减少的患者居多，反映完全不再发作和发作更多的患者都有但都是少数，考虑到幸存者偏差以及术后相当长时间的阿司匹林治疗及生活方式转变，具体疗效真的难以准确评估。而“知乎”上仅看到一位心脏科医生说其所在的中心反对对PFO以治疗偏头痛为目的进行手术（很想知道哪个单位这么讲究），其他的心脏科医生都主张做，还好，其中不少人在病情交代时都提到主要目的是预防卒中，对偏头痛不见得有效，比较客观，没忽悠人。

关于封堵与偏头痛疗效的最新的一个RCT实验，2021年发表，杂志也不错，很遗憾，还是阴性结果，在持续抗血小板药物治疗的基础上进行PFO封堵，并未带来减少偏头痛发作的进一步减少：

这个实验是在有隐源性卒中的中青年偏头痛患者中进行的，最起码不涉及伦理问题：相比于卒中带来的严重后果，PFO手术的可能受益风险比很大，应该进行。当然因为对照组也使用了阿司匹林等抗血小板药物，也不排除这种基础治疗已经抑制了相当多的偏头痛发作而抵消了手术的意义。

近期我们遇到的一个病例，也属于这种情形：20岁的男大学生，既往没有偏头痛也没有任何传统的脑血管病危险因素，在劳累过度后发作了重症心肌炎，于某医科大学住院抢救，所幸恢复的很不错。出院后一个多月开始出现反复发作的头痛，头痛前有视物暗点，暗点消失后出现一侧太阳穴为主的中等程度疼痛，可持续大半日缓解。发作较为频繁，十分符合有视觉先兆的偏头痛。后来又出现发作性右手麻木，或有时右侧口唇麻木，每次十余分钟可缓解。来我院前当地头CT显示点状“脱髓鞘”。入院后头部MRI显示双侧半球、前后循环供血区均有的多发小梗死，分布符合栓塞特点。按青年人卒中进行的常规筛查包括颈和头部脑血管检查、经胸心脏超声、风湿血管炎等均未见异常。给予双抗和脑梗死常规治疗，患者头痛发作略减少，但有时仍有发作性右手麻木。后改为口服抗凝药，眼前暗点和偏头痛发作明显减少，肢体麻木发作也显著的减少。后进行经食道心脏超声检查，虽未见附壁血栓，但是发现PFO，且存在异常分流。

PFO与隐源性脑梗死的关系密切，且脑栓塞后果可怕，所以建议患者进行封堵。孩子宝贵，家长选择了去全国No.1的心脏病医院进行手术，手术顺利。术后2个月，家长反映肢体麻木虽然未再出现，但是，视觉先兆偏头痛仍有发作，频率倒是比前减少。建议患者启动偏头痛预防的药物治疗，短期看预防用药进一步有效。

这个病例还是蛮有趣的。这个青年发生了反复的脑栓塞，这是百分百肯定的。栓子最大几率还是来源于心脏，与其数月前的重症心肌炎应该高度相关，没直接检查到栓子起源只是检查技术敏感度有限而已。而伴随栓塞事件前后而出现的视觉先兆偏头痛，有力的支持了偏头痛发病机制中先兆是微栓子栓塞的假说。微栓子是可以清除而在头部影像学检查中不留痕迹的。而较大的栓子就直接造成了血管堵塞成为脑栓塞。同样，该患手术前经过抗凝治疗偏头痛和栓塞发作已经开始减少也是一个证据。

假设这个患者的偏头痛是就是微栓塞相关的，可偏头痛并没有随着PFO封堵而完全消失，PFO在这个病例中扮演什么角色？手术仅仅挡住了右心房来的栓子，而左心还有栓子来源？或者说极端点，不能否定微栓子一开始完全都来源于左心，发作减少只是抗凝的结果，或者是该掉下来的掉差不多了，PFO只是恰巧这时被发现而已。更或者是，该患偏头痛的其他机制恰巧在这个时间段被激活了，和是否有栓子根本就没关系？

当然，这仅仅是一个个例，过度解读也无甚意义，当初建议封堵的目的主要是为了尽最大可能减少可怕的脑栓塞的发生。这相对单纯的一个病例都不太好拍板PFO在偏头痛患者发病中的作用，更别说那五花八门的经期偏头痛、食物相关的、气味、缺觉、精神紧张、运动等诸多因素都可诱发的偏头痛。

最后，抛开大量的互相打架的综述、研究论文和META分析，引用一下最新的2021欧洲偏头痛指南关于PFO和偏头痛的推荐吧，说的比较客观：

最后，结合中国指南，2021欧洲偏头痛指南和2021欧洲“卵圆孔未闭患者管理”共识，总结一下，神经内科医生对这个问题不能不了解，也不能太冲动：

1. PFO与偏头痛有相关性。
2. 不推荐在偏头痛患者中常规筛查PFO，也不常规推荐有PFO的偏头痛患者进行封堵。有PFO的偏头痛患者，仍要首先给予规范的偏头痛预防治疗。规范的偏头痛治疗方案很多，不要浅尝辄止。
3. 慢性偏头痛患者，经过规范预防治疗无效的且生活质量很受影响的，应完善PFO筛查，存在PFO的可推荐PFO封堵作为一种尝试手段。当然要建议患者在成熟中心手术，降低手术风险。或者以临床试验为目的，可招纳患者参与。
4. 个人觉得，有不明原因脑栓塞事件的PFO患者，手术可相对积极的推荐。

简而言之，在偏头痛患者中筛查和治疗PFO，属于二线筛查，二线治疗，该查可查，需做可做，合理推荐，不走极端。近几年偏头痛的治疗方面有不少突破性进展，比如抗CGRP类药物家族能人辈出，预防偏头痛发作效果也大为改观，可能更多顽固性偏头痛患者的未来，在这些方向上。