恶性黑色素瘤的免疫治疗现状与进展

恶性黑色素瘤恶性程度高，预后差，是目前最棘手的肿瘤之一。但随着免疫治疗的兴起，特别是免疫检查点抑制剂的应用，使得晚期黑色素瘤患者的生存显著延长。与此同时，免疫治疗的介入也让局晚期术后辅助治疗成为热点。本文重点对免疫治疗应用于恶性黑色素瘤治疗现状以及进展进行分析，旨在为恶性黑色素瘤免疫治疗提供科学依据。

一、背景

恶性黑素瘤是由人体皮肤、黏膜及视网膜等组织内的黑素细胞产生的肿瘤。皮肤黑素瘤表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。尽管发病率较低，但是其恶性程度较高，而且易发生转移疾病具有较高的致死率。区域和远处转移性黑色素瘤（分别为 III 期和 IV 期）的预后各不相同，但通常很差，III 期的 5 年生存率为13%–69%，IV 期低至 6% ^[1,2,3]。随着免疫治疗被逐渐应用到临床试验中，并且取得了较好的治疗成果，未来以免疫检查点抑制剂为基础的治疗模式将逐渐改善恶性黑色素瘤患者的生存。

二、恶性黑色素瘤治疗概况

恶性黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的肿瘤。其恶性程度高，是第三大常见的皮肤癌，并且它被认为是皮肤癌相关死亡的主要原因。据《NCCN肿瘤学临床实践指南》，对早期未转移的损害应手术切除，应根据Breslow深度确定切除皮损周边正常皮肤的范围，如果是指（趾）恶性黑素瘤，可采用截指（趾）术，中晚期患者则可再手术切除后辅以化疗和放疗。但随着老龄化趋势加快，发生率及死亡率逐渐增高，部分恶性黑色素瘤患者知晓疾病发生已经进展到晚期，不能通过手术的方式进行治疗。高剂量白细胞介素 2 (IL-2) 是第一种用于治疗转移性黑色素瘤的药物。它在极少数患者中实现了治愈。然而，它显著的毒性，只能适合特殊条件的患者。此外，黑色素瘤对化疗具有高度抗性。达卡巴嗪于 1976 年被批准用于治疗黑色素瘤，但鉴于其他化疗未能在恶性黑素瘤产生足够的反应，故而达卡巴嗪长期以来一直是化疗首选药物。但即便如此，其反应率 (RR) 仍然很差，并且该药物在用于转移性黑色素瘤时从未显示出任何生存优势。此外其他研究还显示^[4]对于中晚期恶性黑色素肿瘤治疗电化学疗法可能有一定的治疗价值，通过电化学疗法可以进一步实现患者病情改善。尽管可以起到近期或者远期疗效，提高患者的生存率及生存时间，但是由于需要通过电极针尖进行治疗，极易对正常组织以及器官造成损伤，因此并未成为治疗的推荐。近年来，免疫治疗越来越受人们青睐，并且具有很大的应用前景。

三、恶性黑色素瘤免疫治疗

1.免疫治疗概况

免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫状态人为地给予增强或抑制免疫功能的实现，疾病治疗的目的，通常情况下免疫治疗的手段应用较多，而且被广泛应用到所有疾病治疗过程中。恶性黑色素瘤等免疫治疗主要是通过将人体内的免疫系统进行激活，激活免疫系统可以依据自身的免疫功能，对肿瘤细胞以及癌症细胞进行清除，这种治疗方法与常规的手术治疗放疗化疗，靶向治疗方法具有一定的差异性。其特点主要针对的是机体内免疫系统组织，而并不是肿瘤细胞组织。刘严友葓， 徐虹铃， 赖楠^[5]将健康的小鼠进行随机分组分别接种B16细胞及B16／IL-12细胞进一步观察淋巴结中的PD-1T细胞，研究结果显示接种B16／IL-12细胞小鼠体内的D4+PD-1⁺T细胞以及CD8+PD-1⁺T细，与正常的注射B16细胞小鼠存在差异，这一情况说明了实施IL-2过表达可以降低肿瘤区域T细胞重建，进而可以起到有效抑制肿瘤转移效果。

2.免疫检查点抑制剂介绍

免疫治疗作为近年来新兴的肿瘤抑制生长治疗方法，对于临床医学发展起到重要影响。免疫系统中存在多个检查点/抑制途径，可防止免疫细胞破坏正常宿主细胞（自身免疫）。其中一种途径涉及程序性死亡-1 (PD-1) 和程序性死亡配体-1 (PD-L1) 之间的相互作用。PD-1 表达于 T 细胞、B 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的表面。它们也在调节性 T 细胞 (Treg) 的表面表达，并能增强它们的增殖和功能。另一方面，PD-L1在各种细胞类型的表面表达，包括内皮细胞、上皮细胞、癌细胞和造血细胞。抗原识别后，T 细胞表面的 PD-1 上调，而细胞因子和癌基因上调 PD-L1 的表达。T细胞受体对抗原的识别也导致 PD-1 与 PD-L1 结合，从而激活信号通路，最终抑制肿瘤细胞凋亡、T细胞增殖，并将效应细胞转化为 Treg ^[6]。PD-L1 存在于多种癌细胞类型中，包括黑色素瘤、肺癌、肝细胞癌 (HCC)、RCC 和默克尔细胞癌。PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗研究中最热门和最受欢迎的方向，在治疗恶性肿瘤、改善患者预后方面具有较大应用前景^[7-8]；其中纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗是PD-1抑制剂，能够抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用，从而抑制该通路并增强免疫介导的肿瘤破坏。

恶性黑色素瘤CSCO2021诊疗指南中对恶性黑色素肿瘤治疗进行研究，在治疗中对免疫治疗进行分析，免疫治疗中主要可以实施大剂量干扰素治疗，纳武利尤单抗（3mg/kg，q2w）帕博利珠单抗（2mg/kg，q3w）/特瑞普利单抗（240,mg，q2w）这种情况下只适合用于患者皮肤，肢体端黏膜黑色素肿瘤的治疗。帕博利珠单抗（2mg/kg，q3w）+阿昔替尼（5mg bid）或者特瑞普利单抗（240mg，q2w）+阿昔替尼（5mg bid）适用于黏膜黑色素瘤的治疗。杨磊等^[9]在报道中对一例患者的恶性黑色素瘤实施PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗，取得了良好的治疗效果。帕博利珠单抗可以与PD-1高度亲和，人源化的单克隆 IgG4-K 同型抗体，对PD-1进行调控同时阻断PD-1与PD-L1结合，进而减少其活化特性，对T细胞活性进行提高，减少免疫抑制，实现抗肿瘤免疫反应增强，而且美国FDA已经在2014年批准了帕博利珠单抗在恶性黑色素肿瘤中的使用。闵俊^[10]同样在报道中对恶性黑色素瘤应用免疫治疗进行研究，其治疗机制同样是增强免疫能力，减少免疫抑制。

3.免疫治疗在晚期黑色素瘤中的应用

帕博利珠单抗于2014年在FDA获批治疗恶性黑色素瘤，迄今为止进行的研究在疗效和毒性方面均显示出相当出色的结果。KEYNOTE-001 招募了 655 名黑色素瘤患者。先前接受过治疗或未接受过治疗的转移性黑色素瘤患者每 3 周接受 2 mg/kg、每 3 周 10 mg/kg 或每 2 周 10 mg/kg 的帕博利珠单抗。总缓解率 (ORR) 为52%，完全缓解 (CR) 为 25%，疾病控制率 (DCR) 为 72%。所有患者的中位 PFS 为 8.3 个月，初治患者为16.9 个月，估计的 5 年总生存 (OS) 率分别为 34% 和 41%。86% 的患者发生了治疗相关不良事件 (TRAE)，包括 17% 的 CTCAE 3 级或 4 级 TRAE。TRAE 导致 7.8% 的患者停止了研究^[11-13]。而另外一个PD-1抑制剂，纳武利尤单抗的CheckMate-066研究也显示：总共有 418 名先前未经治疗的转移性黑色素瘤和野生型BRAF 患者接受了纳武单抗或达卡巴嗪。与达卡巴嗪相比，纳武单抗的客观缓解率分别为 40% 和 13.9%，中位无进展生存率分别为 5.1 个月和 2.2 个月，1 年生存率分别为 72.9% 和 42.1%。美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 或 4 级药物相关不良事件发生在 11.7% 的接受纳武单抗治疗的患者中^[14-16]。

之后PD-1 和 CTLA-4 的联合成为热点。在 III 期 CheckMate 067 试验中，联合用药的客观缓解率为58%，纳武利尤单抗为 45%，伊匹木单抗为 19%。纳武利尤单抗与伊匹木单抗的组合实现了 52% 的5年生存率。同样在KEYNOTE-029 研究中，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗也得到了类似的结果。总共有 61% 的患者达到了客观反应。估计 1 年 PFS 为 69%，估计 1 年 OS 为 89% ^[17]。

4.免疫治疗在黑色素瘤中的辅助治疗应用

NCCN指南中恶性黑色素瘤的治疗主要需要对患者进行临床分析，同时利用影像学技术进一步了解患者症状，或加强对淋巴结进行监测或者完全清除以此实现患者疾病的治疗。但是外科治疗方法结束后，仍需要进一步加强对患者进行辅助治疗。目前免疫辅助治疗主要有纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗，达拉菲尼/曲美替尼等。侯莉娜等^[18]在报道中对两种免疫药物治疗恶性肿瘤的安全性进行了分析，治疗结果显示纳武利尤抗转氨酶增高(63%:23%)，甲状腺功能减退(12%:0%)，但帕博利珠单抗口腔黏膜炎较高(0%:15%).中位总生存期帕博利珠单抗组579天，纳武利尤单抗组238天，说明了两种免疫治疗效果差异大，不良反应存在差异。

KEYNOTE-054研究的开展对于PD-1的辅助治疗有重要的意义。研究显示1019位临床分期包括ⅢA中淋巴结转移＞1 mm的患者、ⅢB和ⅢC的患者，完全行淋巴清扫术后随机进入帕博利珠单抗组和安慰剂组^[19]。更新的三年数据显示：1.治疗组的3年RFS率；帕博利珠单抗组的RFS率为 63.7%，HR值为 0.56，与先前数据相比无明显变化，D+T的三年RFS率为59%，似乎免疫治疗略优于靶向治疗，但实际上两组人群不一致；2.再看安慰剂组的RFS率在两组间的差别；3-y的RFS率在免疫治疗研究中为44.1%，在靶向治疗研究中为39%，说明存在BRAFV600突变的患者，在无任何药物干预的情况下，预后差于野生型患者；3. 无论免疫治疗还是靶向治疗，实验组与对照组的生存率差距均为20%左右，表明两种治疗在各组人群中的获益程度相似，而3年后的数据显示出免疫治疗已经进入平台期。进一步说明了帕博利珠单抗可以有效减轻恶性黑色素抑制肿瘤复发，因此充分说明免疫治疗在恶性黑色素肿瘤中实施价值，应继续加大免疫治疗研究，为临床恶性肿瘤治疗提供技术支持^[20]。

5. 前沿热点及未来免疫抑制剂治疗研究方向

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上对免疫治疗在局部晚期以及晚期新研究进展进行说明，该临床试验中，研究人员发现，一种新型的免疫检查点抑制剂或能有效帮助挽救恶性黑色素瘤患者的生命，Relatlimab是首个能靶向作用LAG-3的免疫疗法，可以进一步增强抗肿瘤能力^[21]。而在 1/2 期 ECHO-202/KEYNOTE-037 研究中，IDO1 抑制剂 epacadostat 与抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗联合使用具有良好的耐受性，并在多种晚期肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性^[22]。因此相信未来晚期恶性黑色素瘤免疫治疗将呈现百花齐放的状态。

此外今年ESMO报道了针对高危II期皮肤恶性黑色素瘤的KEYNOTE-716研究结果，提示帕博利珠单抗辅助治疗术后高危IIB期和IIC期黑色素瘤患者，与安慰剂组相比，降低了35%的复发或死亡风险，且具有良好的安全性。说明免疫治疗在早期恶性黑色素瘤治疗中也具有重要意义。

四、总结

本文中通过分析现阶段恶性黑色素瘤治疗现状，以及对免疫治疗机制以及近年来相关研究的阐述，明确了临床中免疫治疗的重要性。特别是转移性黑色素瘤患者的治疗取得了令人瞩目的进展。免疫检查点抑制剂，尤其是以帕博利珠单抗及纳武利尤单抗为代表的PD-1抗体抑制剂可使转移性黑色素瘤患者获得长期生存。同时对未来免疫治疗在局部晚期恶性黑色素瘤研究新方向进行说明，旨在进一步强化免疫治疗在恶性黑色素瘤中的可实施价值。

所有作者均声明不存在利益冲突

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