肾移植术后肾病复发的防治

从人类开展首例肾移植以来 ,肾移植手术已成为目前治疗终末期肾病最有效治疗方法 。随着外科手术技术的成熟 、他克莫司胶囊及新型免疫诱导用药等免疫抑制药物的问世及广泛应 用 ,使 肾移 植取得了令人瞩 目的成 就 。 目前常规采用的经典三联 免疫 抑 制方 案： 他克莫司、 晓悉 、泼尼松 使移植肾短期有功能存 活率得到显著提高 ,但肾移植受者原有肾 脏疾病 的复 发、肺部感染、排斥反应等导致了肾移植长期存活受到影响，也 是 肾 移 植 术 后 蛋 白 尿最 重 要 的 原 因 一 。随着 肾 移植 例数 的不断 增加 ,人们逐 渐意识 到 导致 移植 肾 长期 存活率 明显 下降 的不仅是只 有 以上 因素 , 多种 移植 肾复发 性 肾小球 肾炎或 移 植 肾 新 生 的 肾 炎也是 影 响 移 植 肾长 期 存 活 的 主 要 因 素之 一 。移植肾 失功 的患者中有一部分由肾病复发造成 。 其中IgA肾病，FSGS、膜性肾病的复发率最高 ,患者由肾病复发造成的移植肾失功比例高 。 临床表现为大量 蛋 白尿 和 肾病 综 合 征 , 复 发 的预 防和治疗 尚无 有 效 手 段 , 我们器官移植中心既往采用血浆置换和利妥昔单抗治疗以快速发生大量蛋白尿为主要临床表现的复发性 FSGS, 取得非常满意的疗效, 能长期保持肾功能稳定。

局 灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）：是儿童及成人激素抵抗型肾病综合征的常见病因，进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的比例为 50%～70%。肾移植术后 FSGS 容易复发，因 FSGS 复发导致移植肾失功再次移植后的复发率肾移植术后 FSGS 复发的预防和治疗是保护移植肾功能、改善患者预后的关键问题之一。肾移植术后短期内复发的 FSGS 主要是由受体血清中存在的循环因子导致的，而血浆置换（plasma exchange，PE）可以有效清除循环因子，目前 PE 已成为应用最为广泛的移植术后 FSGS 复发的防治手段。1985 年 Zimmerman 首次报道 PE 成功治疗移植术后FSGS 复发的病例，之后有不少类似的病例从 PE 治疗中获得不同程度的缓解。Ponticelli[18] 回顾总结 PE 对儿童和成人肾移植术后复发 FSGS 的缓解率分别达到 70% 和 63%。Gohh 等将 PE 用于复发高风险患者的预防治疗中，围手术期对 10 例高风险患者进行 8 次 PE，7 例患者在随访末均未复发，其中包括 3 例在上次移植后因 FSGS 复发而导致移植肾失功的患者。PE 推荐方案为每次 1～2 倍血浆量置换，每周进行 3～4 次治疗，总治疗次数 8～12 次，直至疾病缓解。选择 PE 治疗时需考虑花费及潜在不良反应，必要时需针对血浆丢失而补充适量的免疫球蛋白。常规剂量环孢素（CsA）并不能预防肾移植术后 FSGS复发，但有报道显示静脉大剂量使用 CsA 可使蛋白尿缓解。Salomon 等报道静脉给予 CsA 使谷浓度维持在250～350 ng/mL，82% 的肾移植术后 FSGS 复发的儿童受体蛋白尿得到缓解，随访 4 年后，64% 儿童受体维持缓解状态。关于 CsA 治疗蛋白尿的机制，除了免疫抑制作用外，研究也发现它对足细胞有直接保护作用，大剂量 CsA 可抵消肾病综合征状态下高胆固醇血症对药物活性的抑制作用，但是大剂量 CsA 的疗效更主要见于儿童或活体肾移植受体，这类受体对大剂量药物的耐受性更好，而大剂量 CsA 在成人肾移植受体中应用，则需考虑肾毒性等药物不良反应。利妥昔单抗是通过清除 B 细胞而发挥治疗作用。利妥昔单抗已常被单独或与其他药物、方法联合用于预防和治疗肾移植术后 FSGS 复发。Fornoni 等对 27 例复发高风险的患者肾移植术后 24 h 内给予利妥昔单抗治疗，可有效降低肾移植术后蛋白尿的发生率和维持移植肾功能稳定。Audard 等观察到因 FSGS 复发导致移植肾失功再次行肾移植的 4 例患者，术后诱导方案中包含利妥昔单抗，随则高达 100%，访 12～54 个月无 1 例复发。针对足细胞抗原的靶向治疗是近几年的研究方向。有研究发现利妥昔单抗可通过下调足细胞骨架调节蛋白而对足细胞有直接保护作用。阿贝西普（abatacept）是一种重组的 CTLA-4 抗体蛋白，与 B7-1 特异性结合而阻断其作用。研究显示，阿贝西普对肾组织 B7-1 染色阳性的移植术后 FSGS 复发的受体显示出良好的治疗效果。Yu 等报道了 B7-1 阳性、肾病范围蛋白尿的 1 例激素抵抗的原发性FSGS 受体和 4 例利妥昔单抗抵抗的复发 FSGS 受体，其中原发性 FSGS 受体除激素还接受了 CsA 和他克莫司治疗，4 例复发 FSGS 受体均已进行数次血浆置换治疗，在上述治疗疗效欠佳后给予阿贝西普治疗后均获得了完全或部分缓解，在随访 10～48 个月后疗效稳定，提示 B7-1 可能成为蛋白尿和肾移植术后 FSGS 复发治疗的新靶点。2011 年美国食品与药品监督管理局（FDA）已批准另外一种与 B7-1亲和力更高的 CTLA-4 抗体倍他西普（belatacept）用于移植受体的治疗。文献报道的肾移植术后 FSGS 复发的其他治疗方法包括肿瘤坏死因子（TNF）-α 抑制剂、骨髓间充质干细胞静脉输注，但仅限个案报道，尚需更多的研究证实。此外，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ类药物均有降低蛋白尿的作用，可考虑作为一种基础治疗。

对于复发性IgA肾病仍无确切特异性治疗方法。其治疗原则与原发性IgA肾病相一致，目的为减少蛋白尿，优化血压，减少炎症状态，其主要治疗是肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞药，包括血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARB）。ACEI或ARB可通过降低系统血压和肾小球内压力，减少蛋白质的排泄和继发性肾小球损伤。复发IgA肾病患者接受ACEI或ARB治疗5年和10年移植物存活率有改善趋势。临床上当尿蛋白＞0.5g/d和血压高于130/80mmHg时，建议常规使用ACEI或ARB。然而，在肾移植后早期使用ACEI或ARB是否降低疾病复发目前尚未明确。扁桃体切除术不仅改善临床指标还可改善由复发性IgA肾病引起的组织病理学损伤。但移植前的扁桃体切除手术没有预防疾病复发的作用。尽管部分研究报道激素和（或）免疫抑制药治疗原发性IgA肾病具有一定效果，但治疗复发性IgA肾病仍存在争议，包括大剂量的糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等仍需要探讨。