复杂并指畸形罕见病之一---Apert综合征

Apert综合征

特点 颅缝早闭，面中部发育不全，多根手指并连的复杂并指，足部复杂并趾。

背景Wheaton[1]可能是1894年第一个描述这种情况的。1906年法国儿科医生Eugene Apert描述了[2]9例患者的综合征，包括颅骨畸形，表现为尖头畸形、面中部凹陷和手足复杂并指（趾）畸形，由于未知原因，就以他的名字命名。

Eugene Apert (1868–1940)

病因 该病是由于染色体10q25-26上成纤维细胞生长因子受体[3]基因(FGFR2)常染色体显性突变所致。[3,4]发生率高于活产婴儿的1/100,000 [5]。分子机制被认为与颅面骨骼和四肢骨骼发育时的间充质的不协调分化有关。肌肉骨骼异常在产前和产后持续畸形的生长中起重要作用。其中许多儿童的表现智力和认知发育异常，也有很大一部分患者的智力正常。因此，精神发育迟滞不是该综合征的一致特征，过去许多文献报道，可能是由于神经系统缺陷的延迟诊断，尤其是与颅内压升高相关的缺陷。在生命早期接受颅骨切开成形术的患者可能具有更好的智力。出生时，所有这些儿童都有明显的头颅畸形，面中部后缩伴鹦鹉喙鼻，手和足部（程度较轻）畸形。常见呼吸困难、多汗症 [6]，一些患者可能存在痤疮。

肌肉骨骼 一般身材通常不受影响。随着生长，肩关节变窄，到青少年时期，大多数患者的肩关节外展限制在90度。手和足存在复杂的并指（趾）畸形伴骨性连接（融合），两个部位均存在变异。胸椎、腰椎和骨盆是骨骼系统中受累最少的部分，骨骼系统是该综合征的主要病灶。

上肢 在这种情况下，手对外科医生很重要，因为这是Apert综合征患者少数所有结构都有异常的部位之一。Blank[5]分析了54例Apert综合征患者，描述了两个临床类别：典型的尖头并指(ACS，acrocephalosyndactyly)，Apert的名称适用于该类别；以及非典型的所有其他形式组合在一起。

在一项更全面的研究中，Upton[7]描述了三种基本类型。基于Apert患者的手形态：(1)平的、铲状手；(2)卷曲、杯状、手套状手；(3)紧密融合的“蹄”或“玫瑰花蕾”手。增加了小分类，但三个基本类型仍然存在，因为它们对临床决策有很大影响。变形的骨性结构是这些儿童的主要问题[8]。通常存在肩部骨骼发育不良，偶尔也会出现肘关节骨骼发育不良，这会对肢体近端功能产生不利影响[9]。盂肱关节发育不良，随着时间的推移，肱骨头变得对于关节盂来说太大，并在前方半脱位。在我们150例Apert患者的系列中，我们观察到2例肱尺骨性融合。上尺桡融合发生的频率略高，并限制了这些儿童的前臂旋转，这些儿童总是用腕关节的过度活动和适应性体位来补偿。下尺桡关节是正常的，但腕骨融合常见，特别是在头状骨和钩状骨的周围。

掌骨受影响最小，但拇指除外，与相同种族、性别和年龄的儿童相比，拇指普遍较短。食指通常较长，在其基部有一个额外的假骨骺。尺侧3根掌骨常有扁平的关节面，屈伸范围受限。第四和第五掌骨基底之间存在骨性融合，无影像学融合和无活动的患者到儿童期晚期将发生骨性融合。三分之二的患者存在这种骨融合，很少延伸超过骨干中段水平。

在这些儿童中观察到广泛的指骨异常。尽管轴后和轴前多指畸形均有罕见的报道。最常见于第五指列，累及指列的末端两根指骨。拇指远节指骨宽大被认为是多指畸形的表现。偶见末节指骨分叉簇。在极少数情况下，可见更近端的分枝，但这些患者中的大多数没有Apert综合征的其他手足特征，临床诊断为Crouzon综合征。与Pfeiffer或Carpenter综合征。

拇指桡侧指（趾）是大多数ACS（acrocephalosyndactyly）综合征的标志。近节指骨较短，沿其桡侧缘有一纵向括弧骨骺，仅允许在尺侧骨骺生长。随后，这种畸形随着生长发育而加重。该指骨桡侧的骨量常缺乏，许多患儿甚至缺如。x线片上存在指间关节，但很少有功能活动。到青春期中期，形成完全骨融合。

在从食指到第五指观察到不同程度的指骨发育不全和发育不良，且程度逐渐降低。在II型和III型手中，食指近节指骨较小，近端骨骺异常。指（趾）外侧或背侧偏斜可能是由于骨性连接所致。掌指关节的异常匹配和活动受限被认为继发于缺乏早期运动、内在和外在肌肉平衡异常以及骨骺生长异常。共生现象常见于双指骨的中央三指列。最正常的指骨在第五指，虽然中节指骨较小，但通常存在，并且远端指间关节存在运动，即使在III型患者中也是如此。中央三指（趾）之间的指列间融合可能向近端延伸至中节指骨水平。所有这些孩子的拇指、手指和手都很小。

尽管许多I型患者的远端指骨可能接近正常大小和结构，但大多数异常。覆盖的指（趾）甲复合体很好地反映了实际尺寸。大多数拇指指骨水平宽而扁，有广泛的指（趾）甲畸形。中央三指（趾）可能包含许多不同的指（趾）甲融合，有和无纵向分届。隐匿的远节指骨最常在远节指骨水平融合，但也可在干骺端和骨骺水平融合。有证据表明，异位钙化、异位肌腱插入和生物力学力改变均在这些发育不良管状骨的发育中发挥作用[13]。在一些II型和大多数III型手中，这些融合指骨存在一个尖峰或“屋顶”配置。

下肢 大多数足趾出现并趾畸形，偶尔出现与手部相似的指骨异常。膝外翻并不常见[8]。

脊柱一项研究[10]报告68%的患者颈椎融合，37%为单节段融合，31%为多节段融合。C5–C6融合最常见。可发生胸椎和腰椎异常，但并非该综合征的特定部分。

颅面 由于冠状缝过早闭合，存在各种各样的颅骨畸形。颅骨畸形典型表现为颅骨前后长度较短的大头畸形。导致扁平面容出现。一项研究[11]发现，在平均年龄为4岁时，14%的Apert患者患有弱视，60%患有斜视，19%患有屈光参差，34%的眼睛患有屈光不正。8%的患者出现角膜病变和角膜瘢痕，8%的患者出现视神经萎缩。轨道较浅，有外切，前额有深沟[12]。关于颅骨和肢体畸形之间的关系存在普遍分歧。

一些研究者认为，严重的III型手畸形更常见于颅骨畸形较轻的情况，反之亦然[7,12,14]，而其他人认为严重的颅骨畸形见于更严重的远端肢体畸形。[13]学术界普遍认为，临床表型存在很大差异，与颅面畸形的其他相关综合征的特征有很大重叠，特别是Crouzon、Saethre-Chotzen、Carpenter、Jackson-Weiss和Pfeiffer综合征。

南方医科大学第三附属医院儿童骨科（广东省骨科研究院/广东省骨科医院肢体矫形中心）肢体矫形专业组一直致力于儿童四肢先天畸形的发病机制及临床精准化治疗研究。在Apert家长群体的协助下，针对Apert综合征的手足矫形策略积累大丰富的诊治经验，尤其在简化手术次数、缩短手术时间方面有独特的临床经验，同时也专门组建了一支麻醉精英团队，针对该类特殊疾病的孩子精准化、个性化的实施麻醉。我们的许多经验参与了国内外多场次学术交流，并获得同行的广泛赞誉。获得多项学术奖，相关经验已写入专家共识，并主编\副主编相关的专业书籍。

世界手和上肢畸形年会汇报

References

1. Wheaton SW. Two specimens of congenital cranial deformity in infants associated with fusion of the fngers and toes. Trans Path Soc Lon. 1894;45:238–41.

2. Apert ME. De l’acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop Paris. 1906;23:1310–30.

3. Slaney S, Hurst JA, et al. Differential effects of the FGFRS mutations on syndactyly and cleft palate in Apert syndrome. Am J Hum Genet. 1996;58:923.

4. von Gemet S, Ehrenfels Y, et al. Genotype-phenotype analysis in Apert syndrome suggest opposite effect of the two recurrent mutations on syndactyly and outcome in craniofacial surgery. Clin Genet. 2000;57:1137.

5. Blank C. Apert syndrome (a type of acrocephalosyndactyly) – observations on a British series of thirty-nine cases. Ann Hum Genet. 1960;24:151–64.

6. OMIM ＃101200 Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University. 2007. http://www.omim.org/. Accessed 2013.

7. Upton J. Apert syndrome. Classifcation and pathologic anatomy of limb anomalies. Clin Plast Surg. 1991 Apr;18(2):321–55.

8. Jones K. Smith’s recognizable patterns of human malformation. 6thed. Philadelphia; Elsevier Saunders; 2006. p. 474–7.

9. Mah J, Kasser J, Upton J. Foot, shoulder and elbow in the Apert syndrome, in Clin Plast Surg. 1991;18(2):360.

10. Kreiborg A, Barr M Jr Cohen MM Jr. Cervical spine in the Apert syndrome. Am J Med Genet. 1992;43:704–8.

11. Khong JJ, Anderson P, Gray TL, et al. Ophthalmic fndings in Apert syndrome prior to craniofacial surgery. Am J Ophthal. 2006;142:328–30.

12. Upton J III. Management of disorders of separation syndactyly. In: Hentz V, editor. Mathes plastic surgery, vol 8. Saunders Elsevier; 2006. p. 139–184.

13. Holten I, Smith AW, Bourne A, et al. The Apert syndrome hand: pathologic anatomy and clinical manifestations. Plast Reconstr Surg. 1997;99(6):1681–7.

14. Cohen MM, Kreiborg S. Hands and feet in the Apert syndrome. Am J Med Genet. 1995;57:82–96.