硬纤维瘤的治疗策略及微创治疗进展

【概述】硬纤维瘤，是一种侵袭性软组织肿瘤，可发生于身体任何部位。发生在腹壁（称为腹壁韧带样纤维瘤），其他部位称为腹壁外韧带样纤维瘤或纤维瘤病，多见于四肢，如大腿、腘窝、小腿或前臂，也可见于躯干，如臀部、肩胛部位，腹膜后或头颈部。发病可以从儿童、青春期少年到中老年人，但发病高峰为30-40岁，女性多见。病理上硬纤维瘤为成纤维细胞的过度增生，形成类似瘢痕疙瘩的软组织包块。症状大多表现为疼痛，体征为可扪及软组织包块或引起相应部位的关节功能障碍。不同部位的硬纤维瘤由于累及的肌肉、重要血管神经不同，处理难度大相径庭。

硬纤维瘤在临床上处理非常棘手，既往常规治疗为手术切除，但手术切除局部复发率可达30-80%，许多患者不得不接受了截肢治疗。尽管硬纤维瘤不是恶性肿瘤，不发生远处转移，也不影响患者生命，但严重影响患者的生活质量，多次复发以及导致的畸形也容易导致患者的心理障碍。因此，北美“硬纤维瘤工作组”回顾了既往几十年的全世界硬纤维瘤的治疗经验，发布了硬纤维瘤治疗策略改变的全球共识：硬纤维瘤不再常规推荐手术切除，倾向于此肿瘤的保守治疗。

【专家科普·答疑】硬纤维瘤是怎么发生的？

发生原因是多因素的，现代的基因检测技术发现部分硬纤维瘤为基因突变造成的，如CTNNB1或APC加压突变。尤其是结肠家族性腺瘤息肉病的患者，5-10%发生硬纤维瘤。

【专家科普·答疑】确诊硬纤维瘤后，肿瘤是否会一直持续进展增大？

不是的，因为硬纤维瘤的进程最开始并不能准确判断，确实有部分硬纤维瘤有自发消退的可能。无症状的硬纤维瘤，50-60%确诊后不增大或生长非常缓慢，甚至20-30%的肿瘤会自发缩小或消失。所以确诊硬纤维瘤后不必要着急马上进行手术切除，1-2个月后再次行核磁检查，然后3-6个月间隔再次复查，建议密切随访1-2年。一般2年内肿瘤如果无进展或进展甚微，则极大的可能性以后不需要手术治疗。有症状的硬纤维瘤最初需要控制疼痛，不建议采取加重患者症状和影响生活质量的手段，尤其对于复杂解剖部位的肿瘤，毗邻重要的血管神经或内脏器官，如腹膜后、腘窝、头颈部等，手术切除可能丢失重要的功能。一次影像学检查评估肿瘤进展也不代表需要马上进行手术切除，可以尽快采用药物治疗。

【专家科普·答疑】硬纤维瘤患者能否怀孕生孩子？

前面提到硬纤维瘤的发病高峰为育龄期女性。临床上确实可见妊娠后由于激素水平改变，原来静止的硬纤维瘤出现快速进展或手术后的患者出现复发，但通常分娩后肿瘤将趋于静止，因此，硬纤维瘤患者怀孕生孩子是安全的。确实极个别分娩后肿瘤仍继续进展的患者再采取其他的治疗手段。

【专家科普·答疑】硬纤维瘤的内科药物治疗有哪些？

消炎止痛药物虽然在临床上使用，但罕有证据表明其有效性。抗雌激素药物治疗，如他莫昔芬和托瑞米芬虽然在临床上引用多年，但仍有很大的争议，没有很好的前瞻性研究的强有力的证据表明有用，虽然有的患者也可以看到肿瘤进展延缓。现在应用较少，除非其他药物效果不佳。细胞毒性药物和络氨酸激酶抑制剂在临床应用中确实有效，但很多情况下来自医师的个人经验，使用需要权衡其有效性和药物的副作用。北美硬纤维瘤工作组没有确定的药物推荐方案，因为不同的药物治疗的总体反应率（ORR）在6-48%之间。包括低剂量甲氨喋呤+长春花碱、甲磺酸伊马替尼、索拉菲尼和帊唑帕尼等。至今唯一进行过双盲对照的靶向药物3期临床试验的是索拉菲尼。87名硬纤维瘤患者随机分为两组，一组每天口服400mg索拉菲尼，另一组为安慰剂。索拉菲尼的2年疾病无进展生存率（PFS）为81%；安慰剂为36%（P＜0.001）。索拉菲尼的客观反应33%；安慰剂为20%。另令人鼓舞的是现在最新的治疗硬纤维瘤的孤儿药Nirogacestat（是SpringWorks Therapeutics公司研发的一种口服、选择性、小分子γ-分泌酶抑制剂,）在国外正在进行3期临床试验。药物治疗选择应遵循阶梯治疗方案，即首先选择副作用低的药物，再选择副作用大的药物。

【专家科普·答疑】什么情况下需要采取积极的手术治疗？

至少在确诊1年以上，3次以上的影像学评估肿瘤持续进展，药物治疗无效，疼痛症状加重，可以考虑手术治疗。手术切除的目标是广泛切除（R0，显微镜下边界阴性）。

【专家科普·答疑】硬纤维瘤能否放疗？

单纯使用放疗控制硬纤维瘤进展并不提倡，虽然放疗确实有效。在某些特殊部位，如腹膜后、头颈或腘窝等，手术可能只能达到R1切除（显微镜下边界阳性），如果确实没有有效的药物控制复发或对于老年人、无法耐受药物副作用的患者、严重内科合并症、肿瘤进展迅速、重要器官受累等情况可以考虑加用放疗，但需要警惕放疗后肉瘤的发生。

【专家科普·答疑】微创治疗手段有哪些？

1、隔离肢体动脉灌注药物治疗：对于持续进展或术后复发的肢体硬纤维瘤患者，手术可能面临着截肢的风险，肢体灌注肿瘤坏死因子α和马法兰可能是一种有效的方法。

2、经皮穿刺肿瘤冷冻治疗或射频消融：这是一种最新的微创治疗手段，国外报道了CT扫描辅助下冷冻治疗，但由于患者术后需要多次CT，射线暴射量大，我们将其改进为超声引导下操作，将氩气冷冻改为射频消融，增加了手术安全性和可操作性。从我们最初的使用的经验看，可以很好的缓解患者疼痛，延缓肿瘤进展，我们正在临床上增加病例数，观察其中长期疗效，我们认为这种方法有可能在患者随访过程中可能需要再次操作，但对于很多其他治疗内科药物治疗效果差或术后复发的患者值得一试。

【典型病例】女性，30岁，背部竖脊肌内硬纤维瘤1年前在当地手术手术切除，术后半年扪及肿块复发，近期疼痛加重，来我院就诊。根据既往多年的治疗经验，该患者如果再次手术切除，手术范围广，创伤大，需要切除右侧椎旁的整个竖脊肌，术后功能将受到明显影响，且可能造成脊柱畸形，肿瘤再次复发的可能性仍很大。经全科讨论，决定行超声引导下微创射频消融。患者术后疼痛明显缓解，无任何功能丢失，术后予以药物治疗观察。

【总结】硬纤维瘤通常为慢性进程，推荐对于绝大多数初确诊患者是观察和密切随访，虽然在疾病的自然发展阶段和患者的生命中，有的可能需要多种治疗手段。幸运的是我们拥有的手段越多，患者可能获得的收益越大。尽管现在对于硬纤维瘤的治疗策略不断在更新，但至于哪种手段最好，肯定是个体化的。对于肿瘤在观察期内持续进展或术后复发的患者，新的治疗手段显得尤为重要！

专家档案 ：

北京大学人民医院骨肿瘤科主任医师。北京大学骨科博士毕业，加拿大多伦多大学西奈山医院博士后，美国纽约Memorial Sloan-kettering癌症中心医院访问学者。专业特长为恶性骨肿瘤保肢治疗，人工半骨盆置换及脊柱骶骨肿瘤切除重建，儿童骨肿瘤诊疗和骨转移瘤的微创治疗。临床科研致力于骨肉瘤肺转移新靶点的发现和靶向治疗软骨肉瘤的临床转化研究等。获得了六项国家自然科学基金和一项首都卫生发展科研专项基金。核心期刊文章50余篇，其中SCI论文20篇，最高影响因子15.8分。国家自然科学基金评审专家，国家卫健委临床医学研究和成果转化专家，教育部学位中心论文评审专家，北京市科委评审专家，中国抗癌协会肉瘤专业委员会四肢肿瘤学组委员，中华医学杂志和中华外科杂志通讯编委等。

【门诊时间】

每周一（下午）、周四（下午）

【门诊地点】

北京大学人民医院门诊二楼骨科（西直门院区）