骨软骨瘤病和内生软骨瘤病都是遗传性疾病吗？

骨软骨瘤病与内生软骨瘤病

简介

临床上，在所有的良性软骨系统肿瘤中，以骨软骨瘤和内生软骨瘤最为常见。骨软骨瘤和内生软骨瘤多为单发，一旦发病部位达到两处及以上，即可相应诊断为骨软骨瘤病和内生软骨瘤病。这是两种罕见但重要的骨骼疾病，对病人的生活质量和健康状态有着显著的影响，往往在儿童及青少年时期由于骨骼畸形及生长障碍就医而被诊断。成年后，由于关节对位不良，常常导致关节疼痛和退行性变。更为重要的是，尽管两者为良性病变，但均具有恶变为软骨肉瘤的风险。因此，本文将重点介绍这两类疾病的病因、症状、主要治疗方法，以及预防疾病恶变需要注意些什么，供大家学习交流。

一、 骨软骨瘤病

骨软骨瘤病（多发骨软骨瘤），又被称为遗传性多发性外生骨疣（Multiple Hereditary Exostoses, MHE），是一种常染色体显性遗传病。它主要表现为多个外生骨疣（即骨软骨瘤）在骨骼表面背向关节生长，这些外生骨疣可以在全身各处出现，但尤其常见于长骨的干骺端，如股骨、胫骨和肱骨，也常见于中轴骨，如骨盆、肩胛骨和脊柱。

1. 遗传特点

骨软骨瘤病的发生与EXT1或EXT2基因的突变有关，约70-94%的多发骨软骨瘤病患者存在EXT1/2胚系突变。EXT1基因在染色体8q24区域，EXT2基因位点在11p11-13，骨软骨瘤病以EXT1突变更为常见。EXT基因编码的蛋白质Exostosin参与了细胞表面的分子信号传导，包括对多种生长因子的组织分布及生物有效性的调节。当EXT1或EXT2基因突变时，会影响软骨细胞的信号传导，导致软骨细胞过度增殖和骨骼发育异常。

骨软骨瘤病作为显性遗传病，意味着只要父母中有一方携带这种突变基因，子女就有同等几率患病。两个显著的特点为，（一）、男性患者由于青春期长，生长板闭合较晚，因此一般男性畸形程度较女性重。（二）、EXT1基因突变的患者表型特征更突出，无论男女，身体骨软骨瘤的数量、肢体的短缩程度、身材矮小程度和中轴骨受累的几率都比EXT2基因突变更为明显（p＜0.0005）（J Bone Joint Surg Am, 2011; Clin Orthop Related Res, 2015）。

2. 临床表现

骨软骨瘤病通常在儿童时期发病，随着骨骼的生长，外生骨疣的数量和大小会逐渐增加。患者主要症状包括：1）骨骼畸形和身材矮小：骨软骨瘤会导致骨骼生长异常和畸形，从而影响身高。2）疼痛和功能障碍：骨软骨瘤可能会压迫周围的肌肉、肌腱、神经和血管，导致疼痛和功能障碍。3）关节活动受限：骨软骨瘤会影响关节活动，导致关节活动受限。4）恶变风险：虽然骨软骨瘤病是良性疾病，但仍有恶变为软骨肉瘤的风险，这种恶变通常发生在成年患者身上，恶变率为5%左右。意大利Rizzoli研究中心研究了多发性骨软骨瘤的基因型-表型的相关性，调查了529名患者，将患者分为轻、中和重三型（如下表），26例恶变患者多发骨软骨瘤的诊断年龄平均为7.6岁，恶变诊断年龄平均为28.6岁。恶变为软骨肉瘤的部位最多见于骨盆和肩胛骨，但未发现恶变的风险与性别、畸形程度、骨软骨瘤的数量以及EXT1/2突变显著相关（J Bone Joint Surg Am, 2011）。

3、临床分型

临床上按照患者表型特征分为轻（I型），中（II型）和重（III型）三型。529患者中1/4为重型，其他3/4为轻中型（轻/中型约1:1）。

（ 来自 J Bone Joint Surg Am, 2011）

典型病例

男性，29岁，自幼诊断为多发骨软骨瘤，因骨盆部位包块入院，术前检查怀疑骨盆骨软骨瘤恶变，手术行肿瘤切除，保留髋关节后柱，股骨头髋臼重建，假体置换，术后病理确诊软骨肉瘤I级，现为术后10年，肿瘤未复发，功能良好。

股骨远端和胫骨近端多发骨软骨瘤

下胫腓关节骨软骨瘤

做足踇趾骨软骨瘤

双侧股骨近端骨软骨瘤，左侧骨盆骨软骨瘤恶变

CT重建可清晰显示肿瘤

骨盆CT轴位显示肿瘤包块挤压膀胱

骨盆核磁轴位清楚显示肿瘤软骨帽增厚，不规则包块，怀疑恶变为软骨肉瘤

手术完整切除肿瘤，保留髋臼后柱，股骨头重建髋臼，髋关节假体置换

随访10年行走视频

二、 内生软骨瘤病

内生软骨瘤病（多发内生软骨瘤，Enchondromatosis）是一种非遗传性基因突变导致的疾病，主要特征为骨内多处出现内生软骨瘤。这些软骨瘤通常是良性的，但在某些情况下可以恶变为软骨肉瘤。 Ollier病和Maffucci综合征是内生软骨瘤病最常见的两种类型。

Ollier病：以多发性内生软骨瘤为特征，通常累及长骨和扁平骨，如股骨、胫骨、骨盆等。 患者可能在儿童时期就表现出症状，随着骨骼成熟，软骨瘤的数量和大小可能会增加。Ollier病患者除了骨骼畸形外，还可能面临骨折和疼痛的风险。

男性，15岁，Ollier病，轻微外伤后股骨干病理性骨折

女性，5岁，双手和右侧桡骨多发内生软骨瘤（Ollier病）

Maffucci综合征：即软骨营养障碍-血管瘤综合征，是一种更为罕见的内生软骨瘤病，其特点是多发性内生软骨瘤与多发性软组织血管瘤同时存在。血管瘤通常位于上肢，如手部和前臂，但也可能出现在下肢和躯干。Maffucci综合征患者除了骨骼畸形外，还可能面临血管瘤破裂出血和内生软骨瘤恶变为软骨肉瘤的风险。

左侧股骨近端内生软骨瘤、骨盆内生软骨瘤恶变

左股骨远端也存在内生软骨瘤，股骨畸形

骨盆核磁清楚现实骨盆软骨肉瘤和股骨近端内生软骨瘤

女性，63岁，Maffucci综合征，骨盆及股骨近远端受累，股骨畸形。左侧骨盆内生软骨瘤恶变为软骨肉瘤。

1.遗传特点

内生软骨瘤病的病因尚未完全明确，但研究表明，非遗传性基因突变起着重要作用。IDH1基因位于染色体2q33.3，IDH2基因在15q26.1，IDH基因编码一种酶称为异柠檬酸脱氢酶，这种酶在细胞内催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。IDH1/2突变见于81% Ollier病和77% Maffucci综合征患者。IDH1突变常见的类型是在IDH1基因的第132位氨基酸发生突变，替换了精氨酸（arginine，R）为组氨酸（histidine，H），因此被称为R132H突变。IDH2基因突变发生在第四外显子的R140和R172。IDH1/2突变导致酶活性的异常改变，使其催化产物从α-酮戊二酸转变为2-羟戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），细胞内促癌代谢产物2-HG异常积累，影响骨骼发育，导致内生软骨瘤的形成。需要强调的是，内生软骨瘤病并非遗传性疾病，因此患者的家族成员通常不会患病。

2. 临床表现

内生软骨瘤病早期通常不伴明显症状，随着骨骼的生长，内生软骨瘤的数量和大小也会逐渐增加。患者可能出现骨骼畸形、关节活动受限等症状。在严重病例中，软骨瘤可能累及整个骨骼系统，导致严重的残疾。此外，与骨软骨瘤病类似，内生软骨瘤病也存在恶变为软骨肉瘤的风险。恶变率因病情严重程度而异，但总体上高于骨软骨瘤病，其中在Maffucci综合征患者中，恶变率甚至高达50%以上。因此，内生软骨瘤病患者同样需要定期复查。

三、治疗方法与管理策略

目前，对于骨软骨瘤病和内生软骨瘤病尚无有效的药物治疗方法。对于无症状或症状轻微的患者，通常无需治疗，只需定期随访观察。然而，当骨疣或内生软骨瘤压迫周围组织、引起疼痛或关节活动受限时，手术治疗是可供选择的手段，手术方法包括切除骨疣、矫正畸形等。

对于成年患者和恶变风险较高的患者，定期复查尤为重要。通过X线、CT和MRI等影像学检查手段，可以及时发现并处理恶变病灶。

四、 骨软骨瘤病和内生软骨瘤病的异同

五、 总结与展望

因此回到本文的标题上，骨软骨瘤病是遗传性疾病，而内生软骨瘤病是非遗传性疾病。二者均是罕见的骨骼疾病，虽然它们是良性的，但仍有恶变为软骨肉瘤的风险。定期随访和及时治疗可以帮助预防恶性变，改善患者的预后。