发现肺结节随诊是关键——从肿瘤体积倍增时间来看肺结节的管理

随着人们健康意识的提高^[1]、CT应用的普及^[2]，以及吸烟、空气污染、室内污染等因素，使得越来越多的肺结节被发现。当我们怀着紧张不安的心情，带着检查报告、CT影像片子（最好是电子版DICOM格式）就诊时。我们医生说的最多的一句话可能是“建议您随访胸部CT”。随诊的时间可能从3个月、半年、一年不等。

您可能会纳闷“我来是想请您判断结节的良恶性的，您却让我随诊，如果是肿瘤会不会发展甚至耽误治疗时机呢？”

通过对胸部CT的阅读，一些肺结节可以通过肺结节的大小、形态、密度、边界等特点来判断其性质，但还有相当一部分肺结节无法通过这些特点鉴别良恶性，而且这些肺结节不适合活检和PET/CT（见上一篇：肺结节到底要不要做PET/CT？），因此定期随诊是鉴别其良恶性的关键。

那么随诊到底会不会导致肿瘤的进展而耽误治疗？

朋友们焦虑、担忧的心情可以理解，但肺癌从早期进展到晚期也是需要时间的，是有迹可循，一般来说恶性肿瘤细胞多呈指数生长的规律，刚开始的时候速度慢、随着时间推移其增长速度加快。肺癌的增长速度（growth rate）通常以体积倍增时间（volume doubling time, VDT）来表示，肺癌的VDT从32天到26711天不等^[3]，而且不同文献报道VDT数值不一致，VDT小于30天多提示炎性病变。VDT一般通过Schwartz等式推算，即VDT = t × log2/log(V2/V1)，t为两次CT间隔时间，V2=第二次CT是肿瘤体积，V1=第一次CT是肿瘤体积^[4]。计算肺结节体积简单的方法是把它看作一个球体，计算公式V=4/3×πR³，当直径增加26%时，体积增加一倍。比较专业的公式是V =π/6 ×ab²（ a为肿瘤最大直径，b为肿瘤垂直直径）^[5]。当然现在有专业的肺结节分析软件可以更准确的测量其体积。

1.肺结节胸部CT分类（实性、亚实性结节）不同，其VDT不同^[5]：

实性结节：平均149天；

混合磨玻璃结节：平均457天；

纯磨玻璃结节：平均813天。

含有磨玻璃成份越多VDT越长：实性结节＜混合磨玻璃结节＜纯磨玻璃结节，即使对于倍增时间最快的实性结节平均149天，而我们最短随访时间为３个月（90天），因此第一次发现的大多数结节，特别是磨玻璃结节可以安全随访。

2.结节大小不同，其VDT不同^[5]：

直径＜10mm，平均536天；

直径10-15mm，平均466天；

直径16-20mm，平均325天；

直径＞20mm，平均299天。

结节越大其倍增时间越短，与先前所提到的肿瘤呈指数增长是一致的。

3.肺癌病理类型不同，其VDT也不相同^[6]：

腺癌：中位261天。

鳞癌：中位70天

大细胞肺癌：中位70天

小细胞肺癌：中位82天。

腺癌的倍增时间明显高于鳞癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌。而体检发现肺结节多为周围型的腺癌。

4.肺腺癌亚型不同，其VDT不同^[7]：

贴壁型：中位1140.6天

腺泡型：中位603.2天

实体型/微乳头型：中位232.7天

乳头型：中位599.0天。

浸润性粘液腺癌：中位440.7天。

腺癌整体惰性，贴壁亚型最缓慢，实体型/微乳头是术后复发的一个高危因素，并且可以把VDT为437.5天作为判断是肿瘤是否以实体型/微乳头型为主的届值，据此来判断是否有实体型/微乳头也有助于决定是否要尽早手术。

5.肺癌发现时有无症状的差异，其VDT不同^[8]：

有症状腺癌：中位93天；

无症状腺癌：中位295天。

有症状患者进展较快，此类病人发现后应及时进行积极治疗。

6.肺癌细胞分化程度不同，其VDT不同^[8] ：

分化差的肺癌：中位97天；

分化好的肺癌：中位183天。

分化好的细胞体积倍增时间长于分化差的细胞，因此随诊过程中一旦发现肺结节有变化应及时手术。

此外，对于磨玻璃结节，可能结节体积没有明显改变，但是实性成份增加，有的专家用质量倍增时间来（mass doubling time，MDT）来表示^[7]，此时我们也要寻求专业医生判断，必要时及早进行干预治疗。

肺癌体积倍增时间除了与肿瘤本身特点密切相关外，也与患者本人状态有很大关系，患者自身的免疫状态、心理因素、饮食习惯、熬夜等生活习惯^[9]也影响着肺结节生长。现在的“明星”治疗手段——免疫治疗，就是通过提高人体T细胞活性来杀伤肿瘤细胞。因此发现肺结节后应保持理性的心态，良好的生活习惯，规律的饮食习惯，以科学方法应对肺结节。

当然，虽然肺癌的生长大多遵循体积倍增或者质量倍增的规律，对于偶然发现的肺结节，很少会出现短期内从几个毫进展到几厘米甚至晚期的情况。而对于有症状后进行检查发现的肺癌，倍增时间要短于无症状患者^[8]。而且也有文献表明，临床诊断IA期肺癌后延长手术组（大于8周）术后分期升级的比例更高，中位生存时间缩短^[10,11]。对于直径小于6mm的结节随访5年以上稳定的结节，随访更长的时间仍有13.0%的结节出现进展：主要表现为出现新的实行成分、空泡征以及身体其它部位癌症^[12]。发现肺结节应即时就诊，由主诊医生结合胸部CT表现及有无高危因素综合判断、制定后续诊疗方案，对适合随诊的结节定期规律随诊，以理性态度对之、以科学方法管理，无需过度紧张担心。

参考文献：

1. US Preventive Services Task Force, Krist AH, Davidson KW, Mangione CM, Barry MJ, Cabana M, Caughey AB, Davis EM, Donahue KE, Doubeni CA, Kubik M, Landefeld CS, Li L, Ogedegbe G, Owens DK, Pbert L, Silverstein M, Stevermer J, Tseng CW, Wong JB. Screening for Lung Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2021 Mar 9;325(10):962-970. doi: 10.1001/jama.2021.1117. PMID: 33687470.

2. Gould MK, Tang T, Liu IL, Lee J, Zheng C, Danforth KN, Kosco AE, Di Fiore JL, Suh DE. Recent Trends in the Identification of Incidental Pulmonary Nodules. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Nov 15;192(10):1208-14. doi: 10.1164/rccm.201505-0990OC. PMID: 26214244.

3. Winer-Muram HT, Jennings SG, Tarver RD, Aisen AM, Tann M, Conces DJ, Meyer CA. Volumetric growth rate of stage I lung cancer prior to treatment: serial CT scanning. Radiology. 2002 Jun;223(3):798-805. doi: 10.1148/radiol.2233011026. PMID: 12034952.

4. Schwartz M. A biomathematical approach to clinical tumor growth. Cancer 1961; 14: 1272–94.

5. Hasegawa M, Sone S, Takashima S, Li F, Yang ZG, Maruyama Y, Watanabe T. Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening. Br J Radiol. 2000 Dec;73(876):1252-9. doi: 10.1259/bjr.73.876.11205667. PMID: 11205667.

6. Obayashi K, Shimizu K, Nakazawa S, Nagashima T, Yajima T, Kosaka T, Atsumi J, Kawatani N, Yazawa T, Kaira K, Mogi A, Kuwano H. The impact of histology and ground-glass opacity component on volume doubling time in primary lung cancer. J Thorac Dis. 2018 Sep;10(9):5428-5434. doi: 10.21037/jtd.2018.08.118. PMID: 30416791; PMCID: PMC6196174.

7. Hong JH, Park S, Kim H, Goo JM, Park IK, Kang CH, Kim YT, Yoon SH. Volume and Mass Doubling Time of Lung Adenocarcinoma according to WHO Histologic Classification. Korean J Radiol. 2021 Mar;22(3):464-475. doi: 10.3348/kjr.2020.0592. Epub 2020 Oct 30. PMID: 33169551; PMCID: PMC7909861.

8. Mackintosh JA, Marshall HM, Yang IA, Bowman RV, Fong KM. A retrospective study of volume doubling time in surgically resected non-small cell lung cancer. Respirology. 2014 Jul;19(5):755-62. doi: 10.1111/resp.12311. Epub 2014 May 6. PMID: 24797504.

9. Aiello I, Fedele MLM, Román F, Marpegan L, Caldart C, Chiesa JJ, Golombek DA, Finkielstein CV, Paladino N. Circadian disruption promotes tumor-immune microenvironment remodeling favoring tumor cell proliferation. Sci Adv. 2020 Oct 14;6(42):eaaz4530. doi: 10.1126/sciadv.aaz4530. PMID: 33055171; PMCID: PMC7556830.

10. Samson P, Patel A, Garrett T, Crabtree T, Kreisel D, Krupnick AS, Patterson GA, Broderick S, Meyers BF, Puri V. Effects of Delayed Surgical Resection on Short-Term and Long-Term Outcomes in Clinical Stage I Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg. 2015 Jun;99(6):1906-12; discussion 1913. doi: 10.1016/j.athoracsur.2015.02.022. Epub 2015 Apr 16. PMID: 25890663; PMCID: PMC4458152.

11. Yang CJ, Wang H, Kumar A, Wang X, Hartwig MG, D‘Amico TA, Berry MF. Impact of Timing of Lobectomy on Survival for Clinical Stage IA Lung Squamous Cell Carcinoma. Chest. 2017 Dec;152(6):1239-1250. doi: 10.1016/j.chest.2017.07.032. Epub 2017 Aug 8. PMID: 28800867.

12. Lee HW, Jin KN, Lee JK, Kim DK, Chung HS, Heo EY, Choi SH. Long-Term Follow-Up of Ground-Glass Nodules After 5 Years of Stability. J Thorac Oncol. 2019 Aug;14(8):1370-1377. doi: 10.1016/j.jtho.2019.05.005. Epub 2019 May 11. PMID: 31085340.