《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》解读

2022年5月，“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在线上召开。大会上，来自北京大学医学部的庄辉院士对《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》进行了精彩解读，仔细读后感悟很多，在此与大家一起分享学习，希望给大家一些帮助。

一、为什么提出《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》

为什么要扩大抗病毒治疗适应症，想必这是每一位病友会有的疑问，今天我们就一起讨个究竟，以下五点内容会给我们一个答案，也是扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家意见的背景所在。

第一，现行指南对慢性乙肝治疗的标准过严。一项2016年来自美国的研究，对369例“HBsAg阳性”患者随访7年，发现死亡者中，不符合指南治疗标准者HCC死亡占53%~73%，而这部分人群如果进行抗病毒治疗，则可降低HCC和非HCC死亡风险；另一项2019年来自韩国的对3624例未治疗的慢性HBV感染者进行的多中心队列研究（中位数随访时间4.6年）中，不符合治疗标准者HCC死亡占33.5%~64%，而这部分人群如果进行抗病毒治疗，则也可降低HCC死亡风险。这些都提示我们，临床中很多看起来不符合现行指南抗病毒治疗的患者，疾病进展也在悄悄进行中，不容忽视。

第二，对HBV感染自然史有了新的认识，对免疫耐受期和非活动期无疾病进展、无需治疗提出挑战。2018年kim等的一项研究显示，不治疗的免疫耐受期HBV感染者发生HCC和死亡或肝移植危险性高于治疗的免疫活动期慢性乙型肝炎患者。如果这部分人群进行治疗，则可降低HCC发生和死亡或肝移植风险。

第三，为实现WHO 2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标。为了实现这一目标，需提高病毒性肝炎的诊断率和治疗率。根据2021年10月4日Polaris的报告，我国乙肝诊断率为22%，治疗率为17%，距离WHO的目标还有很大差距。

第四，乙肝抗病毒药物价格明显下降，慢性乙肝抗病毒治疗的可及性大大提高。

第五，慢性乙肝抗病毒治疗呈扩大趋势。近年来国内外指南对慢性乙肝的治疗标准逐渐放宽，2019年我国指南指出，对于HBV DNA阳性+丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞正常值上限（ULN）的患者，排除其他原因，即可进行抗病毒治疗。此外英国、印度、希腊的学者也提出了”全治“（Treat All）的治疗策略，这一策略的临床意义包含：减少传染源，减少HBV传播；减少HBV传播；降低HCC、肝移植和死亡；减少乙肝歧视，与乙肝疫苗相结合，达到2030WHO提出的消除乙肝的目标。

二、对六条专家意见的解读

推荐意见1：对一般人群，特别是HBV高危人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、男男性行为者、注射毒品者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤、HCV药物治疗者等进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛。

其中，对HBsAg筛查是用定性检测试剂，不是HBsAg定量检测试剂。

推荐意见2：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10~20 IU/ml）。

目前用于检测HBV DNA试剂的定量范围和检测下限如下图，高灵敏实时定量PCR的检测下限已降低至10~20 IU/ml。

推荐意见3：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

为什么现在这么严格呢，我们一起来看几项研究。一项来自美国的研究，纳入59例ALT≤40U/L慢性HBV感染者肝活检结果表明，ALT高正常值组（26~40U/L）有显著肝组织学病变率高于低正常组（≤25U/L）；另一项韩国研究纳入94533名男性和47522名女性医保人群进行前瞻性队列研究，结果显示：肝病死亡的相对危险性随基线血清ALT水平升高而上升。此外，中国香港的一项研究显示：HBV患者发生并发症和HCC的危险性随ALT水平升高而上升。

因此近年来，我们可以看到，多项包括亚洲地区在内的国际指南大多建议降低开始抗病毒治疗的ALT阈值。其中，2007年和2016年AASLD指南、2013年NICE指南、2020年东亚专家意见等均建议，把启动抗病毒治疗的ALT阈值定为男性30 U/L、女性19 U/L。

推荐意见4：对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：

（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；

（2）年龄＞30岁；

（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。

这一推荐意见，与2019年亦有差别。2019年指南指出：“血清HBV DNA阳性、ALT正常，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄＞30岁者，建议抗病毒治疗”。但近期多项研究和已发布的国外指南均表明，有HBV相关肝硬化或HCC家族史、年龄＞30岁，这两点分别是疾病进展得独立危险因素，符合其中之一者即可作为启动抗病毒治疗的适应证。

其中，中国台湾和大陆均有报告，30岁以上人群HCC、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率明显升高。中国台湾一项前瞻性研究，调查22707名人群1970~1979年HCC年龄死亡率，显示：年龄＞30岁人群HCC死亡率更高。另一项中国台湾研究显示：HCC家族史并HBsAg阳性比无HCC家族史并HBsAg阳性者HCC累计发病率要高。意大利一项研究显示：HBsAg和/或抗-HCV阳性并有HCC家族史者HCC风险高于无家族史者。这提示我们，只要具备其中一项，就建议启动抗病毒治疗。

推荐意见5：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定且未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

“不确定期”定义是：未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式与传统的慢性HBV感染分期不符合。我国南京对4759例慢性HBV感染者（2016.1~2020.8）按“AASLD 2018年乙肝指导”分期，不确定期患者占27.8%；我国791例随访6个月检测ALT（ULN＞40U/L） 2次以上并经肝活检的HBeAg(+)或(-)慢性HBV感染者的病期分布显示，不确定期患者占37.4%。“不确定期”的慢性乙型肝炎疾病进展的风险仍然较高。

据美国、新加坡和中国台湾报告，不确定期患者累计HCC发生率显著高于非活动期。因此对于这类HCC发生率高的人群，也应该进行抗病毒治疗。

推荐意见6：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合聚乙二 醇化干扰素治疗。

低病毒血症（LLV）指的是：接受恩替卡韦、替诺福韦酯、或丙酚替诺福韦治疗且依从性好的慢性乙型肝炎患者，治疗至少48周及以上，用高灵敏度的定量PCR法（最低检测限为10~20 IU/mL）仍可检测到HBV DNA，但＜2000 IU/mL。

临床中有很多人觉得只要肝功能正常了,HBV DNA不一定非要＜20IU/ML，＜50IU/ML，甚至只要＜100IU/ML都可以的。但实际不然，国内外多项研究结果均提示我们，抗病毒治疗后LLV与慢性乙型肝炎疾病进展密切相关。我国一项研究显示，持续低水平HBV DNA可促进慢性乙肝患者肝纤维化进展。另外韩国一项队列研究，对875例初治慢性乙肝患者进行回顾性队列研究，随访8年结果显示：LLV患者累计HCC发病率高于持续病毒学应答患者，有或无肝硬化的LLV患者累计HCC发病率均高于持续病毒应答患者。

因此，对于慢乙肝患者来说，LLV（低病毒血症）刻不容缓，需积极认识，并合理调整治疗方案，减少肝纤维化、肝硬化、HCC（肝癌）等的发生风险。

三、总结

因此我们可以看到，目前慢性乙型肝炎的治疗趋势是由扩大治疗标准逐渐过渡到“全治”(“Treat All”)的策略，而临床中还是有很多病人，尤其是肝功能正常的病人，对抗病毒治疗会有抵触，借此分享也想衷心提醒大家，慢乙肝吃药不可怕，可怕的是没有及时抗病毒治疗而引发了疾病进展，进展到肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌了才开始抗病毒治疗，悔之晚矣。只要符合适应证，早抗病毒治疗者才能早获益。